在阿茲海默症（AD）的病理評估中，準確量化全腦的 tau 蛋白總負擔始終是一大挑戰 。傳統方法或側重於 tau 沉積的「強度」（Magnitude），或著眼於其「廣度」（Extent），但兩者皆有其局限 。這篇發表於《Alzheimer’s & Dementia》的重磅研究，提出了一個名為「Tau-MaX」的創新整合指標，首次將這兩個關鍵維度融合為一 。研究不僅證實了 Tau-MaX 在反映血漿生物標記與認知衰退上優於傳統指標 ，更揭示了 AD 病程中一個從早期「空間擴散」主導轉向晚期「強度累積」主導的動態過程 。
重要提問
Q1: 本研究提出的「Tau-MaX」指標，其核心要解決的臨床與研究挑戰是什麼？
Q2: 在方法學上，Tau-MaX 的計算方式與傳統的 SUVR 或 Extent 指標有何關鍵不同與創新之處？
Q3: 研究發現 tau 蛋白的「擴散廣度」與「累積強度」在阿茲海默症病程中呈現何種動態消長關係？
Q4: Tau-MaX 與關鍵的血液生物標記（如 p-tau217）和認知功能指標相比，其關聯性強度如何？
Q5: 為何說 Tau-MaX 的「區域無涉」（region-agnostic）特性是其相對於傳統 ROI 分析方法的一大優勢？
Q6: 研究中的相關性分析揭示了 Tau-MaX、Extent 和 SUVR 三者關係的何種動態趨勢，這背後有何臨床意義？
Tau burden is best captured by magnitude and extent: Tau-MaX as a measure of global tau
文獻出處
背景
Tau PET 技術的演進與典型病理軌跡
過去十年，18F-flortaucipir 等示蹤劑讓研究者能夠 in vivo 量化阿茲海默症 (AD) 類澱粉神經原纖維纏結 (tau) 的累積與擴散。早期研究證實影像可重現屍檢 Braak 分期：首先在內嗅皮層與海馬等內側顳葉 (MTL) 區域出現結合，之後向顳葉新皮質，再擴散至頂、額、枕等新皮質區域。
區域異質性與既有量化方法的侷限
近期工作發現 AD 患者存在「典型型」與「非典型型」多種 tau 亞型，顯示區域病理分布高度異質。
臨床常用 temporal meta-ROI 或 Braak IV–VI ROI 的平均 SUVR 評估早晚期 tau 負荷；然而此「預設 ROI」策略在偏離典型模式者易低估或高估病灶。
研究假設和目的
AD 病理隨病程經歷「早期範圍快速擴散、晚期區域內密度急升」的雙相動態，目前尚無單一指標可同時捕捉「extent × magnitude」。
作者假設「將兩維度整合」能更精確量化整體 tau burden，並提出 Tau-MaX：
以高斯混合模型為 102 腦區建立正常／病理雙分布。
以「非病理均值 + 2 SD」當作 tau 陽性門檻，計算 extent（tau⁺ 百分比）。
將區域 SUVR 轉換為 TPI（tau pathology index）衡量 magnitude。
將所有 tau⁺ 區域 TPI 依體積加權求和 (0–100 分)，生成 Tau-MaX。
研究目的
在 ADNI 和 Penn ADRC 兩個大型佇列中進行驗證 橫斷與縱向評估 Tau-MaX 在 AD 生物分期中的分布與變化。
比較 Tau-MaX、SUVR、extent 與血漿 p-tau217 及臨床認知（MMSE 與 ADNI 總體認知功能 Z 分數）的關聯性。
檢驗 Tau-MaX 在 region-agnostic 與各 meta-ROI (temporal、Braak I–IV、Braak V/VI) 下的表現差異
研究方法
Study Design（研究設計）
研究架構：回溯性觀察分析，整合 Penn Alzheimer’s Biomarker Consortium (ABC) 與 Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) 兩大世代研究影像與臨床資料。
資料截取時間：ADNI 收案至 2024 年 7 月；ABC 至 2024 年 3 月。
主要工具：18F-flortaucipir tau PET、T1 MRI、18F-florbetapir / florbetaben Aβ PET、血漿 p-tau217、認知功能測驗。
研究目標：以 Tau-MaX（magnitude × extent）作為全腦 tau 負荷指標，評估其在 AD 生物分期中的分布、縱向變化，並與體液生物標記及臨床功能關聯比較。
Participants（受試者招募與分組）
納入條件：至少完成 1 次 18F-flortaucipir PET 及對應 MRI；同意使用臨床、影像、體液資料。
總樣本數：初始 1099 份掃描；QC 後排除 17 例（19 掃描），最終 1,082 名受試者。
臨床分級
正常認知（CU）：602 名（Aβ⁺ 175）
輕度認知障礙（MCI）：304 名（Aβ⁺ 155）
失智症（AD Dementia）：113 名（Aβ⁺ 91）
Impaired-not-MCI：部分參與者（n=4）因缺少年齡資料或診斷為 impaired-not MCI（n=46）等，僅被用於 GMM 模型生成，未納入後續分析 。
生物分組：依 Aβ PET 判定陽／陰性；缺 Aβ 資料者（n=13）僅用於 Tau-MaX 建模。
縱向子樣本：有 >1 次 tau PET 者另納入線性混合模型，平均追蹤 2.5 年。
PET Acquisition & Processing（影像取得與前處理）
掃描參數：注射 18F-flortaucipir 後 75–105 分鐘內收集 6 × 5 min 影像；統一平滑至 6 mm FWHM。
校正：所有 PET 對齊 T1；T1 進行偏移校正、顱骨去除。QC 由專責放射科醫師人工審核。
腦區分割：採 MICCAI 2012 BrainColor，產出 102 ROI；inferior cerebellum 為 SUVR 參照區並進行partial volume correction以修正萎縮與非特異性結合。
Aβ PET：90–110 min（florbetaben）或 50–70 min（florbetapir），依標準 SUVR 或專家視覺判讀判定 Aβ 陽性。
Regional Tau Metrics & Tau-MaX 計算
- 高斯混合模型 (GMMs):
對每個腦區的所有參與者的 SUVR 分佈進行 GMM 擬合，以區分出「非病理性」（較低均值）和「病理性」（較高均值）的 tau 訊號分佈 。最終篩選出 64 個適合雙高斯模型的腦區進行後續分析 。
三個核心 Tau 指標的定義:
Mean Tau SUVR (強度): 計算指定區域內，按各 ROI 相對體積加權的平均 SUVR 值 。
Tau Extent (廣度):
計算被判定為「tau 陽性」（tau+）的腦區體積總和，佔所有分析腦區總體積的百分比（%） 。
tau+ 的閾值定義為 SUVR 高於 GMM 擬合出的非病理性曲線均值的兩個標準差（2 SD） 。
Tau-MaX (整合指標):
首先計算每個 ROI 的「tau 病理指數」（TPI）
公式為：TPI = 個體在病理性分佈上SUVR的百分位數 – (1 – 個體在非病理性分佈上SUVR的百分位數) 。
TPI ＝ Individual’s mean SUVR percentile on pathologic distribution – (1 – Individual’s mean SUVR percentile on non-pathologic distribution)
所有 tau+ 區域的 TPI 值設為 0 以下的值都設為 0，所有 tau+ 區域的 TPI 按其相對腦區體積進行加權後求和，Σ (TPI × 區域體積權重) 得到範圍為 0-100 的 Tau-MaX 值 。
分析範圍: 以上三個指標分別在四組不同的腦區範圍內進行計算：(1) 全腦（Global），(2) 顳葉 meta-ROI，(3) Braak I-IV meta-ROI，(4) Braak V/VI meta-ROI
Plasma Biomarker Analysis（血漿生物標記）
檢測平台：Fujirebio Lumipulse G1200；p-tau217 檢測於 UPenn ADNI Biomarker Core。
樣本數與時距：481 CU、247 MCI、92 AD；與 tau PET 平均間隔 349 ± 675 天。
Neuropsychological Assessment（神經心理評估）
ADNI：MMSE 與記憶、語言、執行、視空四大複合 Z 分數；取距離 tau PET 最近時點為基線。
ABC：Uniform Data Set (UDS) 加 MoCA；MoCA 轉換模型估算 MMSE 以利跨隊列比較。
統計方法
軟體：R 4.4.1；套件含 tidyverse、mixtools、lmerTest 等。
主要終點：全腦 Tau-MaX、SUVR、extent；meta-ROI 分析屬次要分稉。
交叉分析：線性模型、Pearson r；比較相關強度用 Hittner Z；多重比較採 Bonferroni 或 FDR 校正。
縱向分析：線性混合模型評估 tau PET 年變化；模型 (1) time × Aβ status、(2) time × disease stage，控制年齡和性別。
臨床 / 體液關聯：限 Aβ⁺ 受試者；線性回歸校正年齡、性別、教育，比較 Tau-MaX、SUVR、extent 對 p-tau217、MMSE、整體認知功能的解釋力
研究結果
參與者特徵
經過影像品質控制後，最終納入 1077 名參與者的數據進行 GMM 分析 。
在基線時，認知未受損（CU, n=602），輕度認知障礙（MCI, n=304），失智症（Dementia, n=113）。
Aβ 陽性比例隨疾病嚴重度增加而升高：CU 為 32% (175/596)，MCI 為 51% (155/301)，失智症為 83% (91/109) 。
可用的血漿 p-tau217 數據包括481 名 CU，247 名 MCI 和 92 名失智症患者 。
au-PET 與 Aβ-PET 平均間隔 67 ± 161 天；血漿 p-tau217 與 tau-PET 間隔 349 ± 675 天。
MMSE（含 MoCA 轉換）可用樣本：CU 540、MCI 302、失智 113；測驗與 tau-PET 時距 104 ± 315 天。
Tau 強度與廣度的動態變化 (Tau magnitude and extent)
病理擴散模式:
強度 (Magnitude): tau 強度的增加模式大致遵循 Braak 分期
早期變化集中在內側顳葉，隨後擴散至顳葉皮質、角回等區域 。
從 MCI Aβ+ 到 AD 階段的強度增加雖然模式相似，但幅度較為緩和 。
廣度 (Extent): tau 廣度的擴散在早期階段更為顯著。
在 CU Aβ+ 相對於 CU Aβ- 的比較中，就已觀察到顳葉及角回等區域的廣度增加 。
從 CU Aβ+ 到 MCI Aβ+ 的轉變中，廣度的增加（尤其在後扣帶回、額葉、枕葉）比強度的增加更為劇烈 。
而在 AD 與 MCI Aβ+ 的比較中，廣度的差異則沒有強度差異那麼明顯 。
強度與廣度的關係:
將參與者按 tau 廣度分為五個等級後發現
在廣度較低的四個等級中，tau 強度（Global Tau SUVR）的增加非常有限；
只有在廣度達到最高等級的群體中，強度才出現大幅且變異性高的增長（圖 2C） 。
相關性分析顯示
Tau-MaX 與 Extent 的相關性從 CU Aβ+ () 到 AD () 逐漸減弱
而與 SUVR 強度的相關性則從 CU Aβ+ () 到 AD () 顯著增強 。
這清晰地量化了疾病進程中，tau 病理從「擴散主導」轉向「累積主導」的過程。
影響橫斷面 Tau 負擔的因素
所有三種全腦 tau 指標（Tau-MaX, SUVR, Extent）均顯示出顯著的 Aβ 狀態與臨床分期的交互作用 。
Aβ 狀態的影響: 在 CU、MCI 和失智症三個階段，Aβ+ 組的 tau 負擔均顯著高於 Aβ- 組（所有比較 ） 。
臨床分期的影響:
在 Aβ- 個體中，不同臨床分期之間的 tau 負擔沒有顯著差異 。
在 Aβ+ 個體中，tau 負擔隨疾病嚴重度顯著增加：MCI Aβ+ 組顯著高於 CU Aβ+ 組，而 AD 組又顯著高於 MCI Aβ+ 組（所有比較
） 。
臨床上可觀察到的 tau 病理累積主要發生在 Aβ 陽性的背景下，並與臨床症狀的嚴重程度同步發展。
Tau 負擔的縱向變化
在平均 2.5 年的追蹤期內，449 名參與者接受了多次掃描 。
Aβ 狀態的影響: Aβ+ 個體的 Tau-MaX、SUVR 和 Extent 均隨時間顯著增加（所有 ），而 Aβ- 個體則無顯著變化 。
臨床分期的影響 (Aβ+ 亞組):
Tau-MaX: 在 CU Aβ+、MCI Aβ+ 和 AD 組中均觀察到顯著的縱向增加，其中 MCI Aβ+ 組的年化增長率最高（） 。
SUVR: 在三個 Aβ+ 亞組中也均顯著增加，且增加速率隨疾病嚴重度遞增（CU Aβ+: ; AD:
） 。
Extent: 同樣在三個 Aβ+ 亞組中顯著增加，MCI Aβ+ 組的擴散速度最快（） 。
這些縱向數據同樣證實 Tau-MaX 能夠靈敏地捕捉到從臨床前期到失智症期持續的 tau 病理累積。
和血漿 p-tau217的相關性
- 全腦 Tau-MaX 與 p-tau217 的關聯性最強（），並且顯著優於全腦 SUVR（, ）和全腦 Extent（, ） 。
與基於特定 meta-ROI 的測量相比，全腦 Tau-MaX 的相關性也顯著更強 。
Tau-MaX 作為一個整合性指標，能比單一維度指標更好地捕捉到由血漿 p-tau217 所反應的整體 tau 病理狀態
與 MMSE 的相關性
在 242 名 MCI Aβ+ 和 AD 患者中，所有 tau 指標均與 MMSE 分數呈顯著負相關（） 。
指標比較:
全腦 Tau-MaX 與 MMSE 的負向關聯性最強（），顯著優於全腦 SUVR（, ）和全腦 Extent（, ） 。
雖然全腦 Tau-MaX 在數值上優於各 meta-ROI 指標，但統計上未達顯著差異 。
與 ADNI 綜合認知功能的相關性
在 286 名 Aβ+ 的 ADNI 參與者中，所有 tau 指標均與綜合認知分數顯著相關 。
橫斷面認知:
全腦 Tau-MaX 與基線認知分數的負向關聯性最強（），顯著優於 SUVR（, ），但與 Extent（）的差異不顯著 。
縱向認知變化:
在 184 名擁有縱向認知數據的 Aβ+ 參與者中，基線的 tau 負擔能顯著預測未來認知功能的下降速率 。
基線 Tau-MaX 對認知下降的預測能力（）顯著強於 Extent（, ），但與 SUVR（）的差異不顯著 。
討論
Tau-MaX 如何顯示阿茲海默症病理的「雙相」演變
研究結果顯示，Tau-MaX 同時整合「病理強度（magnitude）」與「空間擴散範圍（extent）」，成功描繪出阿茲海默症（AD）從 「早期快速擴散 → 晚期強度快速累積」 的完整動態。
作者將此現象與「類普利昂（prion-like）擴散」理論對照：Aβ先誘發 tau 蛋白沿功能網絡擴散，當局部神經元負荷達臨界點後，tau 纖維才在同一區域大量聚合。Tau-MaX 一次捕捉這兩階段，且其變化曲線與臨床轉折（正常 → MCI → 失智）高度吻合，突顯其作為「疾病時鐘」的潛力。
與文獻比對：未預設固定區域指標的優勢與爭議
近年有研究建議使用「空間擴散指數」或「topographical staging」替代固定 ROI，但該方法在失智晚期可能有區域不再擴散的問題
僅看 ROI 平均 SUVR 又容易低估非典型亞型（如 MTL-sparing 型）。
Tau-MaX 不僅優於 SUVR，也克服 extent 晚期天花板問題，在解釋血漿 p-tau217 與認知衰退上表現最好。
然而 Tau-MaX 以高斯混合模型為各腦區獨立設定門檻，對樣本分布或人種組成可能較敏感。小型中心或族群資料的再驗證仍然必要。
臨床與研究應用：試驗終點與體液生物標記橋接
MCI Aβ⁺ 族群的 Tau-MaX 年增幅最高（+2.24／年），且與 p-tau217 及整體認知衰退的相關性最強，適合作為第 II 期抗 tau／抗 Aβ 臨床試驗的次要終點。
Tau-MaX 亦可作為血液篩檢（p-tau217、p-tau231、GFAP 等）與影像分期之間的「橋梁」，協助建立「血液 → 影像 → 功能」的檢驗策略。
在藥物的臨床試驗中，Tau-MaX 作為一個不需預設受影響區域的終點指標，對於評估藥物在異質性人群中的療效可能特別有用，無論是對於 tau 擴散還是累積的抑制效果，它都能敏感地監測 。
研究的限制
回溯性設計：ABC 與 ADNI 協定、掃描間隔及評估工具不同，即使模型已調整中心效應，仍可能殘留影響。
血漿資料時距過長：血漿採樣與 tau PET 相隔平均 349 天，降低相關性分析時時間一致性。
單一示蹤劑：僅使用 18F-flortaucipir；對第二代示蹤劑（如 MK-6240、RO-948）或非特異性結合較低人群的適用性尚未確認。
GMM 門檻依賴：不同族群或社區樣本可能需重新校正門檻值。
此研究與既有文獻在比較
一致性
遵循 Braak 假說的擴散模式：無論是 tau 蛋白的累積強度（Magnitude）還是擴散廣度（Extent），其在腦內的空間進展模式都與Braak 提出的經典分期假說高度吻合 。數據顯示，tau 病理最早出現在內側顳葉（MTL），隨後擴散至顳葉新皮質，最終波及頂葉、額葉和枕葉皮質 。
Aβ 病理的先決條件：橫斷面和縱向數據均顯示，有臨床意義的 tau 負擔增加只發生在 Aβ 陽性（Aβ+）的個體中，而在 Aβ 陰性（Aβ-）個體中，即使臨床症狀加重，其 tau 負擔也無顯著變化 。
Tau 負擔與臨床症狀的相關性：更高的 tau 負擔與更差的認知功能（橫斷面）以及更快的認知衰退速率（縱向）密切相關 。
差異性
結合 magnitude：既往topography分期多以「是否波及新區域」作階段判定，晚期易出現天花板；Tau-MaX 透過 TPI 納入密度權重，使失智期仍具量測彈性。
單一整合分數：以 0–100 分表達整腦的tau負荷，便於與體液或臨床指標做橫斷比較和相關性分析。
- Braak 分期理論常常被簡化為一個線性的、階段性的空間擴散過程。本研究最大的挑戰正在於此。它通過引入「強度」和「廣度」的雙維度視角，揭示了 Braak 分期內部的巨大異質性和動態性 。
- Tau-MaX 的縱向曲線呈現鐘形分布，在 MCI 階段的年增幅最高，說明 tau 負荷於症狀還很早期時最為劇烈。此現象與 Jack 等人 2023 年提出的 S 型 tau 累積曲線一致，但也顛覆了「進入失智期後病理病程加速」的既定印象。研究團隊推測，當 tau 已廣泛擴散至新皮質後，再進一步聚積對總負荷的邊際貢獻變小，晚期臨床惡化或許主要受下游神經退化，而非純粹的 tau 增長所驅動。一旦擴散超過臨界體積，強度再增加的臨床效應會逐漸遞減，因此治療策略應鎖定在 擴散初始階段。
重要問答
Q1: 本研究提出的「Tau-MaX」指標，其核心要解決的臨床與研究挑戰是什麼？
A: 傳統上，評估阿茲海默症（AD）的 tau 蛋白病理負擔主要依賴兩種維度：tau 蛋白沉積的「廣度」（Extent），即受影響的腦區範圍；以及其「強度」（Magnitude），通常以 SUVR 來量化特定區域的沉積度。然而，這兩種指標往往被分開評估，且多數研究依賴預設的腦區（region of interest, ROI），這可能無法準確評估具有非典型 tau 擴散路徑的個案。本研究的核心目的在於開發並驗證一個名為「Tau-MaX」的單一整合指標，它首次將 tau 蛋白的廣度與強度結合，目的在提供一個「無預設區域」（region-agnostic）的全腦 tau 總負擔評估方法 。希望能更全面地捕捉疾病的動態進程，克服傳統 ROI 方法的侷限性，並提供一個與疾病嚴重度、生物標記及認知功能更緊密相關的量化工具 。
Q2: 在方法學上，Tau-MaX 的計算方式與傳統的 SUVR 或 Extent 指標有何關鍵不同與創新之處？
A: Tau-MaX 的創新之處在於其獨特的計算框架，該框架不依賴於預先定義的腦區或固定的正常對照組閾值 。其關鍵步驟如下：首先，研究採用高斯混合模型（Gaussian Mixture Models, GMMs）對每個腦區的 SUVR 數據分佈進行分析，從而客觀地區分出「病理性的」與「非病理性的」tau 訊號分佈，而非僅僅與健康年輕人比較 。其次，基於這個模型，它定義了兩個關鍵參數：tau 陽性（tau+）區域，即 SUVR 值高於非病理性分佈平均值兩個標準差的區域 ；以及一個量化 tau 累積程度的「tau 病理指數」（Tau Pathology Index, TPI） 。最後，Tau-MaX 的計算方式是將所有被判定為 tau+ 腦區的 TPI 值，根據其相對腦區體積進行加權後求和 。這種方法學上的整合，使其能同時捕捉到 tau 病理的空間擴散和局部累積的嚴重程度，提供了一個比單獨評估廣度或強度更全面的單一指標 。
Q3: 研究發現 tau 蛋白的「擴散廣度」與「累積強度」在阿茲海默症病程中呈現何種動態消長關係？
A: 此研究一項非常重要的觀察是，tau 蛋白病理的兩大維度——空間擴散（Extent）與局部累積（Magnitude）——在 AD 病程中的主導作用是動態變化的 。在疾病的早期階段，特別是在認知未受損的 Aβ 陽性個體（CU Aβ+）中，tau 病理的特徵更偏向於「空間擴散」的增加，即有越來越多的腦區開始出現 tau 沉積 。然而，隨著病情進展至輕度認知障礙（MCI Aβ+）及失智症（AD）階段，病理特徵的主導力量逐漸轉向「強度累積」，表現為在已經受影響的腦區內，tau 蛋白的沉積密度（以 SUVR 或 TPI 衡量）顯著增高，而新受影響腦區的增加速度則相對減緩 。Tau-MaX 指標的設計巧妙地捕捉了這一轉變：在早期，其數值增長主要由 Extent 驅動；而在晚期，則更多地由 Magnitude 驅動，這使其成為一個能全面反映整個病程動態的理想工具 。
Q4: Tau-MaX 與關鍵的血液生物標記（如 p-tau217）和認知功能指標相比，其關聯性強度如何？
A: 本研究的數據強烈支持 Tau-MaX 作為一個優越的疾病嚴重度生物標記。在與血漿磷酸化 tau 蛋白 217（plasma p-tau217）的關聯性分析中，全腦 Tau-MaX 展現出最強的相關性，其關聯強度顯著優於傳統的全腦 SUVR 和全腦 Extent。
在認知功能方面，Tau-MaX 同樣表現出色。它與 MMSE 分數的負向相關性（）顯著強於 SUVR 和 Extent 。此外，在預測長期認知功能下降方面，Tau-MaX 也顯示出比 Extent 更強的預測能力，且與 SUVR 相當 。這些結果一致表明，通過整合廣度與強度，Tau-MaX 提供了對 AD 病理生理與臨床表現之間關聯的更強有力的量化。
Q5: 為何說 Tau-MaX 的「無預設區域」（region-agnostic）特性是其相對於傳統 ROI 分析方法的一大優勢？
A: 傳統的 tau-PET 分析高度依賴於預先劃定的「腦區迴路」（meta-ROIs），例如基於 Braak 分期劃分的顳葉或晚期皮質區 。這種方法的內在缺陷是，它假設所有患者的 tau 病理擴散都遵循一個典型的、可預測的路徑 。然而，臨床與病理研究已證實 AD 患者之間存在顯著的病理擴散異質性，包括非典型的 AD 亞型 。Tau-MaX 的設計徹底擺脫了這種束縛，它對個體全腦所有皮質區域進行客觀評估，不施加任何先驗的空間假設 。
Q6: 研究中的相關性分析揭示了 Tau-MaX、Extent 和 SUVR 三者關係的何種動態趨勢，這背後有何臨床意義？
A: 研究透過在不同疾病階段（CU Aβ+、MCI、AD）分別進行相關性分析，揭示了 tau 病理核心組成部分之間關係的演變 。在 CU Aβ+ 階段，Tau-MaX 與 Extent（空間廣度）的相關性極高（），而與 SUVR（累積強度）的相關性相對較低（） 。這證實了在疾病極早期，tau 病理的擴散是主導因素。隨著疾病進展至 MCI 和 AD 階段，Tau-MaX 與 Extent 的相關性雖仍高但略有下降（MCI:; AD: ），而與 SUVR 的相關性則顯著增強（MCI: ; AD: ） 。這一趨勢描繪出一個「從擴散到累積」的轉變過程。