重要提問

• 當血液標記與影像同時進入常規臨床，阿茲海默症的診斷骨架會從什麼變成什麼？血液與影像各自承擔哪一層工作？

• 血液 p-tau217 走進基層之後，哪些情況下單靠一次血液結果不足以下診斷，仍需要轉診與確認性檢查？

• 阿茲海默症以外的蛋白病，例如 α-synuclein 與 TDP-43，體液標記目前走到發展路線圖的哪一個階段？要跨過什麼門檻才能進臨床？

• 抗類澱粉治療開始之後，什麼情況下血液標記可以用來監測治療反應？它與 amyloid PET 監測的差別在哪一層？

• 血液檢測普及之後，amyloid PET 與 tau PET 在臨床流程中的位置會往哪裡移動？

• 在抗類澱粉治療時代，MRI 從鑑別診斷工具變成安全監測工具，哪些技術條件會決定它做不做得好？

Fluid biomarkers in the evolving care landscape of Alzheimer’s disease and related disorders

文獻出處

Teunissen CE, Vermunt L, Barthélemy NR, Benzinger TLS, Graff-Radford J, Verberk IMW, Zetterberg H, Schindler SE, Jack CR Jr. Fluid biomarkers in the evolving care landscape of Alzheimer’s disease and related disorders. Lancet Neurol. 2026 Oct;25(10):926–938. doi: 10.1016/S1474-4422(26)00246-2. PMID: 42716045.

背景：血液標記已進入臨床，下一步是涵蓋更多病理與更多用途

• 進展來源與已進臨床的標記
  • 超高敏感度、多重分析技術與高特異度抗體推動了體液標記的快速進展；體液一次檢體可測多種分析物，血液採檢負擔低，適合大規模與連續採樣。
  • 血漿 p-tau217 已相當準確，在 WHO、Alzheimer’s Association、International Working Group 與 Global CEO Initiative 的建議支持下快速進入臨床，時機正好對上抗類澱粉治療用藥前需要病理確認。
• 本篇定位
  • 三篇系列的第一篇，看未來 5 到 10 年臨床實務會怎麼演變；三個專家群各自負責體液標記、神經影像與認知正常者的臨床路徑。

把阿茲海默症生物標記檢測擴展到各個照護場域

• 為什麼需要病理層級的證據
  • 即使做完認知測驗與腦影像，一項研究顯示基層醫師判斷症狀是否由阿茲海默症造成的準確度為 61%，次級照護為 73%。
  • 2 年前唯一可用的生物標記檢測是腰椎穿刺或 amyloid PET，只有少數病人能接受；血液檢測讓基層與次級照護也能做病理層級的評估。
• 現有血液標記的核心組合
  • 核心標記 p-tau217、p-tau181、p-tau231、Aβ42/40；軸突損傷與星狀膠細胞活化的 neurofilament light chain（NfL）與 glial fibrillary acidic protein（GFAP）。
  • 血漿 p-tau217 在類澱粉陽性者比陰性者高 4 到 7 倍，有症狀與認知正常者都能辨識；NfL 可區分額顳葉失智與阿茲海默症或精神疾病。
• 醫療的挑戰
  • 基層通常第一個評估認知主訴，未來血液檢測可能成為初評的一部分，再把需要進一步評估或符合治療條件的病人轉到記憶門診。
  • 病人可能透過直接面向消費者的公司自行檢測，違反「應在醫療評估脈絡下檢測」的建議，臨床醫師要學會處理這類病人。
• 兩個風險
  • 認知障礙來自非阿茲海默症病因（α-synuclein、TDP-43、藥物副作用）或 p-tau217 陰性者，若檢測只涵蓋阿茲海默症，不會得到適當的後續評估，仍需轉診專科；快速進展或非典型表現尤其重要。
  • 認知正常者的類澱粉盛行率較低，假陽性風險升高，且標記變化的量比有症狀者細微。

Panel 1：作者對未來 5 到 10 年生物標記進展的期待

• 診斷：基層更常抽血診斷阿茲海默症，其他神經退化疾病與複雜個案仍在專科。關鍵步驟是訓練基層何時開立、如何判讀，定義縱向重測的價值與決策工具，以及檢測的法規認證。
• 預後：預防性治療時代，多標記血液檢測預測臨床與生物進展會愈來愈重要。關鍵步驟是個人化預後模型、捕捉進展異質性的標記組合、大型縱向世代的檢體與資料。
• 多種蛋白病：偵測特定蛋白的聚集體、結構與轉譯後修飾，支持病因診斷與合併病理的評估。關鍵步驟是開發主要蛋白病的體液標記（TDP-43 尤其稀缺）、把 CSF 檢測轉為血液檢測、讓聚集分析與細胞外囊泡分析這類新典範取得法規核准。
• 治療中的預測與監測：體液標記引導治療選擇，並在未來試驗中成為認知退化的替代指標。關鍵步驟是定義治療後標記軌跡與認知退化的關係、改進受益者的選擇、建立大規模監測治療結果的登錄。
• 實驗模型：細胞培養與動物體液的標記量測，釐清標記與疾病機制的關係，讓試驗結果順利轉譯。關鍵步驟是擴展各蛋白病的臨床前模型與高通量、低體積的檢測技術。

針對多種蛋白病開發診斷標記

• 為什麼需要
  • 區分失智的主要病因，也辨識合併病理；合併病理對進展的貢獻，在抗類澱粉治療期間與未來蛋白病專屬治療上市後都會更重要。
  • 圖 2 的假設：治療開始後類澱粉標記應正常化，tau 標記可能下降但因既存病理不會正常化，微膠細胞與星狀膠細胞等中介可能也不會；與核心病理無關的合併病理不受影響，對認知的負面作用相對比重上升。
• 從蛋白總量到疾病特異的修飾
  • 目前最特異的標記辨識的是疾病特異的蛋白修飾（殘基修飾、獨特 isoform、聚集體來源的切片段、可被種子擴增放大的構形變化），不是總濃度；總濃度受產生、清除與中樞外表現影響。
  • tau 聚集的特異標記包括 p-tau217、p-tau181、p-tau231、p-tau205 與 microtubule binding region（MTBR-tau243），各自對類澱粉與 tau 病理的特異度不同。
• α-synuclein 與其他蛋白病
  • CSF α-synuclein 種子擴增分析已可用於路易體失智與巴金森病，也用來定義阿茲海默症的 α-synuclein 合併病理；血液的種子偵測（結合小分子與單分子陣列、腦源細胞外囊泡）仍待獨立驗證。路易體病理的定量檢測已有 CSF dopamine decarboxylase。
  • 額顳葉退化的蛋白病缺口最大：TDP-43 功能喪失產生的 cryptic peptides、細胞外囊泡中的 tau 與 TDP-43 是潛在方向；CSF 乙醯化 tau174 區分 FTLD-TDP 與 FTLD-tau 的 AUC 為 0.83，均待驗證。
• 圖 3：血液標記開發的 5 階段路線圖
  • 第 1 階段臨床前探索、第 2 階段檢測開發與驗證、第 3 階段回溯與縱向研究、第 4 階段前瞻與真實世界效能、第 5 階段實施與臨床結果影響。
  • Aβ、p-tau、GFAP、NfL 大致完成到第 4、5 階段；CSF 亞型、微膠細胞 panel、TDP-43 標記、eMTBR、腦源 tau、dopamine decarboxylase、α-synuclein 種子擴增檢測大多在第 1 到 3 階段。
• 圖 4：依用途選擇檢測平台
  • 描繪生物過程用大規模蛋白質體學（數千種蛋白、相對定量），研究用超敏多重 panel（數十到兩百種），病人照護則用單一標記的體外診斷（in vitro diagnostic, IVD）檢測或質譜比值，絕對定量。
  • 大型 panel 要進臨床，需要轉譯成少數標記；panel 中一個標記的前處理不穩定會損及整組價值，臨床通常偏好少數標記。法規框架應開放給聚集分析、細胞外囊泡分析與多重 panel。

在症狀前期與症狀期阿茲海默症導入預後標記

• 有預後潛力的標記
  • 血漿多個位點的 p-tau（181、205、217）與未來認知退化、萎縮、tau PET 分期相關；CSF 與血漿 eMTBR-tau243 與晚期 tau PET 分期的相關性更強；GFAP 與 NfL 與未來認知退化及萎縮相關。臨床驗證的切點尚未建立。
• 多因子風險模型
  • 需整合年齡、性別、教育、生活型態、認知表現、APOE ε4 與核心蛋白病、發炎中介、亞型與合併病理標記；血管合併病理目前沒有驗證過的體液標記。
  • 既有模型在輕度認知障礙準確，在認知正常者較差；世代研究多存血液而非重複 CSF，新的預測標記多會從血液發現，例如 CSF YWHAG:NPTX2 的預後價值已轉譯為血漿訊號。
• AI 與可解釋性
  • 複雜演算法會降低醫療人員自行判讀的能力，可解釋 AI 與直覺化呈現（視覺化每個臨床特徵對 5 年風險的貢獻）是關鍵；AI 工具需認證才能進臨床，上千種蛋白的 panel 在臨床可能不可行。

用體液標記預測治療反應與監測病人

• 試驗中的表現
  • 血漿 p-tau217 與 GFAP 在 donanemab 的兩個隨機試驗與 lecanemab 的真實世界研究中最多下降 25%，未如 amyloid PET 正常化，不足以監測治療反應或在試驗中取代 amyloid PET；原因可能是 p-tau217 反映 tau 病理、GFAP 反映未解決的星狀膠細胞活化。
• 需要的研究
  • 應找到能追蹤病理移除的體液標記（含 eMTBR-tau243）以支持繼續或停藥決策；需要能預測與監測 ARIA 的血液標記，若找到，乾血點與即時檢測的居家監測可成為下一步。
• Panel 2：失智領域的登錄
  • 現行全國失智登錄系統缺乏生物標記資料，試驗、記憶門診與研究志願者資料常無追蹤；整合治療與未治療者的最小資料集，現在開始建，5 到 10 年後才能支撐個人化治療。
  • 治療愈細分（含針對 TREM2、SORL1 等基因變異的標靶）需要的世代愈大，可能需要數萬到數十萬人的資料集，規模與心血管研究相當。
• 20 年來的用藥模式改變
  • 症狀治療不需病理確認，抗類澱粉治療必須確認；未來可用高敏感度分流檢測接高特異度確認檢測，或單一高特異度確認檢測完成。
  • 多重蛋白病影響預後：阿茲海默症中 α-synuclein 種子分析陽性者 tau PET 進展更陡、認知退化更快；α-synuclein 與 TDP-43 的萎縮特徵與更早的認知障礙相關。特定病理組合可能影響治療反應，或指向需要不同治療的主導病因。

治療開發：在實驗模型中整合生物標記

• p-tau 的例子
  • CSF 與血漿 p-tau 與 amyloid PET 的相關性強於 tau PET，現在多被視為對 Aβ 病理的細胞反應；原發性 tau 病（進行性上眼神經核麻痺、Pick 病）不升高。細胞與動物實驗顯示神經元暴露於聚集的 Aβ 會導致 tau 磷酸化與分泌，釋放位置可能是斑塊內的營養不良神經突。
  • 因此血漿 p-tau217 反映類澱粉依賴的 tau 磷酸化，解釋了它與 amyloid PET（早期）及後續 tau PET的相關，以及類澱粉清除後的部分正常化。它在肌萎縮性側索硬化症、特發性常壓性水腦與無中樞侵犯的全身性類澱粉症也會上升，動態的變化仍需進一步機制研究。
• NfL 的例子
  • 抑制微膠細胞的藥物可能造成 NfL 急性上升，實驗顯示上升可能來自微膠細胞介導的清除不足而非神經毒性；在治療試驗中用 NfL 當神經退化標記需謹慎。

結論與未來方向

• 血漿 p-tau217 的臨床實施已開始，工具箱會納入其他蛋白病的標記與神經影像等模態；Panel 1 整理了主要期待與臨床實施前的關鍵問題。
• 作者期待轉譯型 AI 模型把資訊轉為可行動的決策，在治療前後監測個人的認知與疾病軌跡。

Neuroimaging in the era of biologically defined Alzheimer’s disease and disease-modifying therapy

文獻出處

Benzinger TLS, Cogswell PM, Arani A, Chaney AM, Hutson K, Glasser MF, Graff-Radford J, McConathy J, Raji CA, Teunissen C, Vemuri P, Zaharchuk G, Jack CR Jr. Neuroimaging in the era of biologically defined Alzheimer’s disease and disease-modifying therapy. Lancet Neurol. 2026 Oct;25(10):939–951. doi: 10.1016/S1474-4422(26)00285-1. PMID: 42716046.

背景：影像從輔助鑑別診斷走到治療決策的中心

• 生物定義帶來的角色轉移
  • 阿茲海默症愈來愈以生物學而非臨床表現定義，並與疾病修飾治療同時到來；神經影像從鑑別診斷的支持角色，變成診斷、分期、治療資格、安全與療效監測的核心。本篇依臨床成熟度排序討論未來 5 到 10 年的影像進展。
• Panel 1：PET 與 MRI 演變中的角色
  • amyloid PET 是決定治療資格的核心，以 Centiloid 定量報告可在治療 12 到 18 個月時評估類澱粉清除。
  • tau PET 提供生物分期與預後，影響治療討論與風險效益諮詢，但尚未普及。
  • 在所有核准 lecanemab 或 donanemab 的國家，MRI 是治療前的必要檢查；監測需要為 ARIA 最佳化的 protocol，明確計數腦微出血與皮質表淺鐵沉積。

現行失智照護中的神經影像

• 影像的兩個任務
  • 偵測多重共存病理，並判定哪一種最可能驅動症狀。無對比劑腦部 MRI 是進行性認知障礙的第一批檢查，可辨識梗塞等合併病理，並透過基線微出血與鐵沉積提供 ARIA 的結構化篩檢。
  • 阿茲海默症神經病理變化（Alzheimer’s disease neuropathological change, ADNC）現在不論有無症狀都可用血液、CSF 與 PET 偵測，PET 是參考標準。
• 模態互補
  • 結構性 MRI 可偵測共病與排除性病理，FDG-PET 可描繪症候群層級的神經退化型態，分子影像確認或排除特定蛋白病；圖 1 以一位失語表現的病人示範，MRI 的不對稱顳葉萎縮、Centiloid 42 的低類澱粉負擔與廣泛的新皮質 tau PET 合起來，才判定阿茲海默症為主要病理。
• Panel 2：生物標記為基礎的診斷對非專科實務的意涵
  • 血漿標記（尤其 p-tau217）預期在基層與社區神經科扮演初步分流的核心角色，判讀取決於臨床脈絡與檢測前機率。
  • 血漿結果不可得、中間值或與臨床表現不一致時，amyloid PET 仍是確認 ADNC 的參考標準；tau PET 提供生物分期與近期認知退化風險。
  • 抗類澱粉治療前必須有基線 MRI；ARIA 監測需要神經放射專業，神經科、放射科、輸注團隊與病人之間要有清楚的溝通路徑。
  • 臨床特徵、血漿標記與神經影像不一致時，應觸發合併病理評估，包括腦血管疾病、腦類澱粉血管病變、路易體病與 TDP-43 相關病理。

分子神經影像的臨床實務

• 可用的示蹤劑
  • [18F]FDG；結合 β 類澱粉的 florbetaben、flutemetamol、florbetapir；結合成對螺旋絲 tau 的 flortaucipir 與 florquinitau（原名 MK-6240），其他 tau 示蹤劑可能很快取得核准。
• amyloid PET 的用法在擴大，位置在移動
  • 抗類澱粉治療上市後，amyloid PET 用於診斷、建立資格與量測清除的使用大幅增加；圖 2 示範一位病人治療前 Centiloid 101，18 個月後降到 21。目視判讀之外，Centiloid 定量已正式納入美國與歐洲的判讀流程，讓真實世界資料能對照試驗。
  • 有症狀且檢測前機率高的病人，血漿標記可減少對 PET 的需求；但治療往認知正常且生物標記陽性者推進時，較低的盛行率會降低血液檢測的陽性預測值，中間值與不確定結果增加。體液標記不是消除 PET 的需求，而是把 PET 推向裁決不確定個案、低盛行率族群的確認、生物分期與目標接觸評估。
  • 血漿標記治療後可能不會正常化，也不能直接量測個人層級的目標接觸，amyloid PET 仍是記錄類澱粉清除的參考標準，尤其在無法用臨床退化當療效讀數的認知正常者。
• tau PET
  • 提供生物分期、預後與臨床病理一致性；生物標記輪廓相似的病人，阿茲海默症病理驅動症狀的程度可能不同，tau 分布與臨床症候群不吻合時提示其他病理過程。tau 的新皮質擴散預測短期認知惡化，也預測對抗類澱粉治療的反應。
• 混合病理中的核醫影像
  • [18F]FDG-PET 仍是鑑別診斷與症候群分類的重要工具，在 amyloid 與 tau PET 不可得的地區更重要；枕葉為主的代謝低下提示路易體病、選擇性內側顳葉提示 LATE、額葉或前顳葉提示額顳葉退化。
  • [123I]ioflupane SPECT 與 [18F]fluorodopa PET 辨識紋狀體突觸前多巴胺缺損，顯示的是多巴胺喪失而非 α-synuclein 本身；在有阿茲海默症病理證據的病人，可判定路易體病是否存在並貢獻於認知障礙。

失智照護中的 MRI

• 基本角色與 protocol
  • 排除非神經退化原因（腫瘤、常壓性水腦）、辨識共存病理（尤其腦血管疾病）、提供神經退化的結構證據；失智 protocol 通常包含 3D T1、DWI、T2-FLAIR 與磁敏感序列（gradient echo, GRE 或 susceptibility-weighted imaging, SWI）。影像量能是治療的前提，全球可近性不均。
• 治療資格與安全監測
  • 治療前 1 年內需有基線 MRI，評估過多微出血、表淺鐵沉積或既往梗塞；第 1 年需連續 MRI 監測 ARIA，出現新神經症狀時加做。部分場域用 FLAIR、GRE 或 SWI、DWI 的簡化 protocol，前提是序列參數為可靠偵測最佳化。
• SWI 與 GRE 的取捨
  • SWI 對微出血與皮質表淺鐵沉積比 GRE 敏感，但資格標準與監測 protocol 多以 GRE 建立；新資料顯示敏感度提升不一定轉換成處置差異。影像技術的一致性與跨掃描的縱向可比性，可能與絕對敏感度同樣重要。
• 腦類澱粉血管病變
  • 與 ADNC 共用聚集 Aβ 這個受質，沉積在軟膜與皮質血管；解剖時約 90% ADNC 病人有腦類澱粉血管病變，約 80% 中到重度腦類澱粉血管病變病人有 ADNC。臨床以 MRI 的微出血與皮質表淺鐵沉積診斷（Boston 2.0 標準），這些也是 ARIA 的風險因子。
• 混合病理與治療策略
  • 定量量測只在阿茲海默症病理成熟，其他蛋白病的標記稀少或只有二分結果，歸屬各病理對認知障礙的比例仍是有依據但不精確的臨床判斷。
  • 現行疾病修飾治療針對單一病理機制，認知障礙常反映多重過程的合併效應，單一標靶可能無法完整處理退化的驅動因素；未來可能需要如心臟科與腫瘤科的多機制組合策略。
• 腦血管疾病
  • MRI 獨特地辨識白質高訊號（WMH）、腔隙梗塞、皮質微梗塞、擴大的血管周圍間隙與深部微出血。Fazekas 量表 2 或 3 對應失智風險 2 倍、中風風險 3 倍；在無認知障礙的 ADNC 病人，WMH 與類澱粉負擔獨立相關，WMH 進展可被降壓治療減緩。
  • lecanemab 與 donanemab 的試驗排除重度小血管疾病或重度白質疾病者，學會指引也持保留態度；FDA 仿單並未指明如何評估 WMH，Fazekas 量表提供這些病人 MRI 判讀的標準化。
• 非阿茲海默症蛋白病
  • 定量容積 MRI 可辨識 LATE 特徵的極低海馬與杏仁核容積，LATE 而無 ADNC 者退化比阿茲海默症慢；路易體失智為海馬保留伴頂葉、枕葉與背側中腦萎縮；額顳葉退化為不對稱的額顳葉萎縮且 amyloid 與 flortaucipir PET 陰性。自動容積分析可能成為常規 MRI 判讀的輔助。

正在改變臨床實務的技術

• 加速 MRI 與進階擴散
  • 傳統腦部 MRI 需 30 到 45 分鐘，硬體與深度學習重建可讓標準檢查在 15 分鐘內完成，省下的時間可用來加入進階序列；梯度硬體的提升讓過去僅研究系統才有的擴散方法，預期未來 10 年支持更廣泛的臨床實施。
• 動脈自旋標記（arterial spin labelling, ASL）灌流 MRI
  • 2009 年起臨床掃描器已有 FDA 核准的 3D ASL 序列，但因訊噪比與採集時間尚未廣泛用於失智照護。ASL 在輕度認知障礙與阿茲海默症的診斷準確度與 FDG-PET 相近，最常見的低灌流在海馬、楔前葉與後扣帶皮質；3D 偽連續 ASL 已追蹤到抗類澱粉治療者的腦血流上升，可能成為早期神經退化與治療反應的標記。
• 膠淋巴影像、腦齡與影像衍生表型
  • 擴大的血管周圍間隙已納入 Boston 2.0 標準，可能對 ARIA 風險分層重要；非對比的膠淋巴指標（水交換、DTI-ALPS）因計算容易而受關注，但訊號來源仍有疑慮。以皮質區、功能網路或白質束為單位的多模態影像衍生表型，可能提供比區域容積更敏感的個人化評估。
• 人工智慧
  • AI 輔助軟體最近在美國取得臨床使用許可，可自動偵測與定量 ARIA，提供跨臨床與掃描平台標準化安全監測的途徑，仍需大型場域驗證；美國已核准超過 700 種 AI 放射裝置，深度學習也讓 PET 更快、劑量更低。
• 新興技術
  • 神經發炎的 MRI 與 PET 技術、α-synuclein 與 TDP-43 的分子影像工具正進入臨床試驗；高敏感度 PET 偵測器可改善低豐度病理標靶的偵測。

表：MRI 與 PET 現在與未來的臨床應用（＊＝新興臨床相關性或僅專門中心可用；†＝主要為研究工具，可能影響未來 5 到 10 年的臨床照護）

結論與未來方向

• 最大的未滿足需求是 ARIA 的風險分層：腦類澱粉血管病變在 ARIA 風險中扮演核心角色，活體卻只能靠微出血與表淺鐵沉積間接推估，能非侵入定量血管類澱粉會是重大進展。
• MRI 跨平台的標準化：名義上相同的序列在對比與敏感度上的差異使縱向評估複雜化；ARIA 評估依賴影像的直接比較而非書面報告，遠端掃描、遠端判讀與 AI 可能擴展次專科專業，前提是可互通的影像共享與資料安全。
• 非阿茲海默症蛋白病的 PET 示蹤劑：目前的 tau PET 配體不能可靠偵測原發性 tau 病，TDP-43 與 α-synuclein 示蹤劑仍在早期開發。
• 總結：神經影像已從支持性診斷工具演變為生物定義阿茲海默症在診斷、治療資格與安全監測上的核心；血漿標記在病因診斷的角色會愈來愈重，影像在鑑別診斷、治療選擇與監測上仍不可或缺。主要挑戰是把研究場域的定量方法、標準化報告與生物標記工作流程，轉譯到判讀仍以質性、異質為主的常規臨床。

重點問答

Q1. 當血液標記與影像同時進入臨床常規時，阿茲海默症的診斷骨架會從什麼變成什麼？血液與影像各自承擔哪一層工作？

從「症狀加排除」變成「生物證據加分工」。血液負責篩選與量化，影像負責確認、分期與安全監測。現在臨床的狀況是：一項研究中基層醫師對認知障礙是否來自阿茲海默症的判斷準確度只有 61%，專科也只有 73%；血漿 p-tau217 讓類澱粉陽性的生物證據第一次能在基層取得。未來 5 到 10 年的變化不在於哪個工具最準，而在於每個工具被放到流程的哪一步。

Q2. 血液 p-tau217 走進基層之後，哪些情況下單靠一次血液結果不足以下診斷，仍需要轉診與確認性檢查？

四種情況：數值落在中間帶、結果與臨床表現不一致、認知障礙者 p-tau217 陰性、以及認知正常者的陽性。前兩者的處理是兩步驟，高敏感度的血液篩選之後接高特異度的確認。第三種要提醒的是非阿茲海默症病因（α-synuclein、TDP-43、藥物副作用）不會被單一標記抓到，仍需專科評估。第四種的問題在於認知正常族群的類澱粉盛行率低，假陽性比例上升。另外，p-tau217 在ALS、常壓性水腦與沒有中樞病變的全身性類澱粉症也會升高，血液數字脫離臨床脈絡就會誤判。

Q3. 阿茲海默症以外的蛋白病，例如 α-synuclein 與 TDP-43，體液標記目前走到發展路線圖的哪一個階段？要跨過什麼門檻才能進臨床？

作者用 5 階段路線圖定位：從探索性發現、檢測平台開發、回溯與縱向研究、前瞻性真實世界驗證，到臨床導入。走到第 4、5 階段的只有 Aβ、p-tau、GFAP 與 NfL；其他幾乎全在第 1、2 階段。腦脊髓液 α-synuclein 種子擴增分析在有些地方已可臨床使用，血液的種子偵測靠單分子陣列，仍在早期；TDP-43 的候選標的是 cryptic peptides 與乙醯化 tau174，後者區分 FTLD-TDP 與 FTLD-tau 的 AUC 為 0.83，但都還沒有獨立驗證。腦脊髓液 dopamine decarboxylase 是從蛋白質體學發現走到臨床驗證的少數例子，但在臨床仍不普及。主要的困難，不在發現，而在可交換的檢測平台與縱向驗證，而且大型 panel 只要一個標記前處理不穩就整組失效，臨床最後還是會走向少數標記的認證檢測。

Q4. 抗類澱粉治療開始之後，什麼情況下血液標記可以用來監測治療反應？它與 amyloid PET 監測的差別在哪一層？

差別在標記反映的病理不同。血漿 p-tau217 反映的是類澱粉斑塊造成的 tau 磷酸化，來源是斑塊周邊的神經突，不是纏結本身；所以 donanemab 試驗與 lecanemab 真實世界資料中，p-tau217 與 GFAP 治療後最多下降約 25%，不會像 amyloid PET 那樣回到正常範圍。這使它目前不足以當替代指標，清除的參考標準仍是依靠 amyloid PET 的 Centiloid 定量。血液標記在監測上的角色是動態追蹤與停藥決策的輔助，前提是先建立治療後的軌跡資料；反映 tau 纏結的 eMTBR-tau243 與 ARIA 相關的血液標記是下一步的候選。監測的價值取決於標記與被清除的病理是不是同一個。

Q5. 血液檢測普及之後，amyloid PET 與 tau PET 在臨床流程中的位置會往哪裡移動？

有血液檢測之後，amyloid PET 可以從第一線診斷工具移到決斷工具：處理中間帶、不一致、低盛行率族群的確認，以及治療前後的清除評估；Centiloid 定量已正式納入美國與歐洲的判讀流程，治療 12 到 18 個月的清除用它評估。認知正常者的檢測愈普及，需要 PET 確認的中間值與不一致就愈多，血液檢測減少的是有症狀且檢測前機率高的病人做 PET 的需求，不是 PET 的總量。Tau PET 提供生物分期與短期惡化預測，flortaucipir 與 florquinitau 已獲准，tau 分布與臨床症狀不吻合時也代表可能其他病理參與。PET 的角色會改變，但它的需求不會消失。

Q6. 在抗類澱粉治療時代，MRI 從鑑別診斷工具變成安全監測工具，哪些技術條件會決定它做不做得好？

三個條件。第一是基線與時程，治療前 1 年內要有基線 MRI，明確計數微出血與表淺鐵沉積，第一年內定期追蹤。第二是序列的一致性，SWI 偵測微出血比 GRE 敏感，但資格標準與監測流程是用 GRE 建立的，作者的判斷是跨次掃描的可比性比單次的絕對敏感度重要，同一台機器同一套序列追蹤才有意義。第三是風險分層的缺口，ADNC 病人約 90% 合併腦類澱粉血管病變，活體只能靠微出血與鐵沉積間接推估，兩篇都把 ARIA 風險分層列為最大的未滿足需求。AI 偵測 ARIA 的工具已在美國取得認證，加速序列讓 MRI 的檢查時間縮短到 15 分鐘內，這些會改善量能，不會取代標準化。

個人想法

• 拿到 p-tau217 陽性報告之後，最容易發生的錯誤是把它直接讀成診斷。 血漿 p-tau217 的訊號來自斑塊周邊神經突的 tau 磷酸化，它證明的是腦內有類澱粉病理，不是眼前的認知障礙「一定」由類澱粉造成。有症狀的病人拿到陽性結果，其實打開的是兩個問題：類澱粉在不在，以及症狀是不是它引起的。體液篇提到 α-synuclein 種子擴增陽性的阿茲海默症病人，tau PET 與認知退化都走得更快，也就是合併病理會改變病程與治療反應。這一層判斷目前還是靠臨床，血液報告愈普及，這個判斷愈不能完全交給報告本身。

• 血液、影像與臨床表現不一致時，要考慮的是共病的可能性是否有第二個病理，而不是重驗一次。 影像篇把 discordance 列為觸發合併病理評估的條件，可用的工具其實現有：FDG-PET 的代謝型態、DaTSCAN 或 fluorodopa 看多巴胺系統、MRI 上 LATE 的海馬與杏仁核萎縮、路易體的 hippocampal-sparing 型態、腦脊髓液 α-synuclein 種子擴增。5 到 10 年內其它病理的生物標記，如 α-synuclein 與 TDP-43 的 PET 示蹤劑與血液標記多半還在路線圖的前兩個階段，所以「一次看清所有病理」還無法實現，現階段能做的是把不一致當成共病訊號，而不是當成檢驗誤差。

• 治療的監測要分成兩個層面來看，一個是清除，另一個是治療後的下游效應。 amyloid PET 與 Centiloid 回答的是斑塊有沒有被清掉；p-tau217 與 GFAP 只降 25% 不是標記失敗，而是它們量的東西本來就不是斑塊的量，而是斑塊誘發的 tau 磷酸化與星狀膠細胞活化，這兩者在斑塊清除後不會立刻消失，必須經過較長一段時間才會下降到比較低的數值。未來比較合理的監測組合是三條線各答一個問題：eMTBR-tau243 對應 tau 纏結、NfL 對應神經退化、GFAP 對應膠細胞反應。這裡有一個判讀陷阱要注意，NfL 上升在實驗模型裡可能是 microglia 清除功能被抑制造成的蛋白滯留，不一定代表神經傷害增加，在任何調控神經發炎的治療試驗裡，NfL 上升都不宜直接讀成藥物對神經有傷害。

• 選擇合作的影像單位時，同一台機器與同一套序列的價值高於機器等級。 ARIA 監測看的是兩次掃描之間的細微差異，SWI 比 GRE 多抓到的微出血，在目前用 GRE 建立的資格標準下反而會讓病人的風險分層變得不可比；換序列等於換一把尺。對區域醫院與診所來說，可執行的做法是固定同一台 3T、固定 ARIA 監測 protocol、報告明確寫出微出血計數與表淺鐵沉積，這三件事比追求最新的序列更能決定監測品質。腦類澱粉血管病變在 ADNC 病人約占 90%，卻只能靠 MRI 間接推估，ARIA 風險分層短期內不會有更好的工具，把現有工具用一致是唯一能做的。

• 這兩篇真正描述的轉變，是診斷從一次事件變成一條生物標記的軌跡。 未來 5 到 10 年不會出現一個取代所有工具的標記，而是每個標記被放進流程的某一步，各自回答一個明確的問題：篩選、確認、分期、清除、安全。工具的臨床價值不在準確度本身，而在它被定義的使用情境。對臨床醫師來說，該了解的是在這條軌跡上讀懂每一次結果代表哪一段病程，以及下一步該問什麼該做什麼。

臨床速查表：血液與影像在四個用途上的現在與 5 到 10 年後

延伸閱讀

• p-tau217 血液檢查落在灰色地帶時該怎麼辦？加測 Aβ42 有幫忙嗎？
• 從「偵測病理」到「判定致病」：%p-tau217（core 1）＋ eMTBR-tau243（core 2）打造血液兩階段 AD 診斷流程
• ARIA 是療效的代價，還是清除成功的訊號？從機制、風險分層到處置
• Amyloid PET Centiloid 門檻如何預測 tauopathy 起點？年齡×性別的臨床分層新框架