超級老人指的是那些在80歲以上仍然擁有出色的記憶力的人， 他們的記憶力和比他們年輕20-30歲的人相比毫不遜色。
你可能覺得自己不一定能活到人瑞那麼老，但是很有機會培養自己成為超級老人的喔！
- 超級老人在腦的內側顳葉 (medial temporal lobe)、膽鹼性前腦 (cholinergic basal forbrain) 和運動丘腦 (motor thalamus)的灰質體積較一般老人大。
長期追蹤分析顯示，超級老人和一般認知正常的老人相比，大腦的灰質萎縮速度較慢，尤其是在內側顳葉medial temporal region的灰質的差異性最為明顯。
- 將這群人的基本資料、生活方式和臨床資料以機器學習分類，超級老人的特徵是更快的運動速度和更好的精神健康狀況，而且他們在中年時期的生活方式更活躍。
- 超級老人和一般認知正常老人在和神經退化相關的血液生物標記濃度上並無差異。
Brain structure and phenotypic profile of superagers compared with age-matched older adults: a longitudinal analysis from the Vallecas Project
超級老人與年齡相符的老年人的大腦結構和表現型特徵比較：來自Vallecas研究的長期追蹤分析
文獻出處
背景
- 認知能力，尤其是記憶力，通常隨著年齡增長而下降。然而被稱為”超級老人“（superagers），的這群人，在他們的晚年仍可以保持和比他們年輕二、三十歲的人一樣的記憶功能。
- 目前還對於超級老人如何能保持記憶功能的機制尚不清楚。
- 超級老人的機制可能反映出了對失智症或與年化過程的抵抗力或韌性。
- 在失智症研究中傳統對韌性和抵抗力的定義是，”抵抗力”指的是避免和疾病相關的病理變化發生，而”韌性”則意味著即使有病變但大腦成功地應對疾病。（沒有失智的百歲人瑞大腦有何發現?大腦的韌性和抵抗力 – 大腦森林閱讀之旅 (brainforestjourney.com))
- 在健康老化的研究和此篇文章中，”抵抗力”指的是避免典型的與年齡相關的記憶下降發生，以腦結構而言，這表示在超級老人中保留了與記憶相關的區域。相反。而”韌性”指的是超級老人與普通老化之間的腦結構有相似的變化，但他們成功地應對老化效應。
- 先前的神經影像研究已顯示超級老人擁有較大的海馬體體積和較厚的前扣帶皮質，並且其皮質萎縮的速度較慢，同時一些生活方式也有相關。
- 然而之前大多數研究的樣本數較小且為橫斷性研究。
研究目的
作者做了幾項假設
- 超級老人現象是正常老化的一部分，並且超級老人與一般老人在阿茲海默症和神經退化的血液生物標記的表現相似，兩個群體都對阿茲海默症和神經退化有抵抗力。
- 超級老人現象與大腦灰質的良好保存有關，尤其是在與記憶相關的區域。
- 超級老人現象與促進健康老化的生活方式因素（例如體育活動、受教育程度和社會經濟狀況）相關。
研究族群
資料來源：
Vallecas研究是在西班牙馬德里的長期追蹤社區研究，收案者為年齡為70至85歲，日常生活自立，預期生存期至少4年，並且沒有任何神經或精神疾病的社區居民。
Vallecas研究最初的設計是一次基線訪視後和每年一次共四次的追蹤訪視，目的是研究造成認知障礙的風險因素，但後來在2016再延長4年，所以總共有八次年度追蹤訪視的資料。
在每年的訪視中，會收集人口基本資料，生活方式,，神經心理檢查，臨床評估，腦部MRI掃描，並收集血液樣本進行生物標記和基因的檢查。
超級老人定義：
本研究中超級老人的定義參照了哈里森和同事們所提出的西北大學的研究定義Northwestern criteria described by Harrison and colleagues。
此研究中超級老人定義：80歲或以上的老人，他們的事件記憶能力與比他們年輕20-30歲的健康人相同。
原標準是使用50-65歲的成年人作為參照值，而此研究則使用小20-30歲，所以大約是50-56歲的成年人作為參照。
原標準的記憶力測試是用Rey Auditory Verbal Learning Test 而此研究是用Free and Cued Selective Reminding Test.
- 在西北大學的典型認知正常老人標準中，除了事件記憶正常外，所有3項非記憶面向的認知測驗表現都要正常。但在此Vallecas研究放寬了標準。
參與者選擇標準：
- 年齡：79.5歲以上。
- 必需有事件記憶和非記憶面向的認知測驗的資料。
- 有接受MRI檢查。
- 依事件記憶的Free and Cued Selective Reminding Test表現分成超級老人和典型的認知正常老年人（記憶在同年齡的平均正常值一個標準差內）。
- 在幾次追蹤檢查中事件記憶的表現穩定，第一次為認知正常老人，但追蹤時因學習效果而進步至超級老人者不歸類到超級老人。
- 超級老人在非記憶面向的認知測驗也必須是正常的。
評估項目
事件記憶 (episodic memory)
Free and Cued Selective Reminding Test.
非記憶面向
15項波士頓命名測驗 15-item version of the Boston Naming Test
數字符號替換測驗Digit Symbol Substitution Test
語言流暢度測驗： 動物 Animal Fluency Test
其它認知測驗和功能評估
- MMSE
- 功能問卷Functional Activities Questionnaire
- 複雜圖形測驗Rey-Osterreith Complex Figure test
大腦MRI
- 3T MRI (Sigma HDxt GEHC, Waukesha, USA)
- 0.5×0.5x1mm voxel size.
APOE 基因型測定
血液生物標記
- plasma Aβ40, Aβ42, t-Tau and p-Tau181
- serum NfL and GFAP
- 採用Quanterix的 Neurology 3-Plex kit (Aβ40, Aβ42, t-Tau) 和 Neurology 2-Plex kit (NfL, GFAP), and p-Tau181 kit用 single molecule array (Simoa)方式測定，
分析方法
灰質體積分析
- SPM12中的CAT12.7 toolbox
Random forest analysis
- 監督機器學習方式
- 分成超級老人 vs. 普通典型認知正常老人
- 基本資料，生活型式，臨床資料共89個變數加入預測分析模型
統計分析
- 用 R software, version 3.5.1
χ² tests and Fisher’s exact tests
two-sample t tests and two-tailed Mann-Whitney U tests
- 血液生物標記的數值做了Log transformation 以符合常態分布
- 灰質體積的分析用了false discovery rate 做多重分析校正
結果
收案人數
- 2011年10月 到 2014年1月
- 總共1213人
- 540位年齡在79.5歲以上
- 資料分析找到224位符合超級老人診斷標準，但只有187位有接受MRI檢查，最後只留下64位有長期追蹤資料的超級老人。
- 從1213人中找到55位年齡相配也有MRI和長期追蹤資料的典型認知正常老人。
基本資料
- 超級老人的教育程度較高 (16年 vs. 10年）
- 55位認知正常老人中有1位在1年後的追蹤時退化為輕度認知障礙。
APOE基因型
- 在兩組均無差異
血液生物標記
- Aβ40, Aβ42, t-Tau and p-Tau181, NfL and GFAP血中濃度在兩組均無差異。
總大腦灰質體積
- 橫斷面分析和長期追蹤分析 （每年一次MRI）
- 兩組追縱時間的中位數均為5年。
- 橫斷面分析顯示超級老人的大腦灰質總體積較認知正常老人大 (523 cm3 vs. 511 cm3)
- 長期追蹤分析顯示超級老人每年大腦灰質減少的速度較認知正常老人慢 （-7.5 cm3 vs. -11.6cm3)
- 以此兩組在80歲時的大腦灰質體積和之後灰質減少的速度回推，此兩組人在75時大腦灰質體積尚無差異。
區域性大腦灰質體積
- 橫斷面分析：
- 超級老人在兩側 thalamus, basal forebrain, angular gyrus, 和 medial temporal lobe（包括 hippocampus, amygdala, entorhinal cortex, parahippocampal gyrus, 和 fusiform gyrus ）
- 丘腦 thalamus的細分析顯示主要差別顯示在motor thalamus (ventral lateral nucleus) 和 limbic thalamus (lateral dorsal nucleus)
- 長期追蹤分析
- 兩組灰質減少速度上的差異主要在兩側 hippocampus, entorhinal cortex, parahippocampal gyrus, 左側 amygdala, 兩側 basal forebrain, caudate nucleus, anterior insula, and 右側 posterior cingulate cortex .
- 同樣的若以此兩組在80歲時的medical temporal region 灰質體積和之後此區域灰質減少的速度回推，此兩組人在75時此區域的大腦灰質體積尚無差異。
機器學習分析
- 最後的random forest 分析模型有66·4%的正確率可區分兩組 (敏感度68·8%，特異度63·6%).
- 主要可區分兩組，超級老人表現較好的變數包括
- 起身行走測試 (timed up and go test)
- 慣用手的「手指輕敲測驗」（Finger Tapping Test）
- 焦慮量表分數較低
- 憂鬱量表分數較低
- 較少有睡眠不足問題
- 較少有血糖血壓問題
- 中年生活較活躍
- 有學習音樂的背景
- 生活較獨立
- 功能問卷表現較好
- 閱讀表現較好 (National Adult Reading Test)
研究限制
- 因為要分析MRI長期追蹤的資料，所以224位超級老人最後只有 64位進入分析。
- 最後機器學習模型中出線的變數，不能確定其因果關係。例如是因為運動功能好，所以記憶力維持較好，還是因為他們是比較健康的超級老人所以運動功能維持的還不錯，無法從此結果中得知。
- 機器學習模型的正確率只有66.4%，還有什麼未知的因素，或者其它和基因相關，尤其是和運動或肌肉表現相關的基因有影響，需有後續的研究得知。
結論
與超級老人相關的腦部結構特徵，臨床和生活方式因素反應了超級老人抵抗了與年齡相關的大腦變化。
- 80歲以上超級老人顯示出良好的記憶表現和運動功能之間的相關性。
此研究的發現可以做為之後減少老化介入試驗的參考。
個人感想
- 之前的研究就已顯示運動功能，走路速度等可以預測認知功的表現和失智的發生，但是正常老人和認知異常者的比較，而此研究是顯示超級老人的運動功能比一般認知正常老人還要更好。
- 最近Aging cell 也有一篇用UK biobank 以Mendelian randomization study的分析方式，證實握力，肢體肌肉量appendicular lean mass, 全身肌肉量和心血管疾病，糖尿病和阿茲海默症發生的危險性相關。肌肉量和肌肉力量比以前我們所認為的還重要，肌肉和身體代謝、胰島素阻抗性都息息相關。
- 中年時的健康和生活型態影響了80歲時的表現。
- 雖然超級老人的運動功能表現較好，但在運動的頻率上兩組無差異，但是否在運動的項目或是非運動的身體活動（出門參加休閒活動，園藝，上下樓梯等生活活動）上有差異，則不得而知。
- 有人認為超級老人會不會原來大腦或特定區域的灰質體積就較大，而有先天的優勢，有趣的是，依據此研究推算超級老人和認知正常老人在75歲時，總大腦灰質和與記憶相關腦區的灰質體積或相似的，大腦的萎縮在80歲後兩組才顯示出差異。那在75歲之前呢，若如此繼續往前推，似乎原本大腦的體積是可能沒差距的。只是兩組人中年期和老年後的大腦萎縮速度是否有變化？
- 超級老人和一般認知正常老人在和阿茲海默以及神經退化相關的血液生物標記上並無不同，但大腦灰質的萎縮程度和速度上卻有差異，所以在這群人的大腦灰質變化和神經退化不相關，是年齡所造成的變化?或是他們有對抗神經退化病變所造成大腦萎縮的能力？
- 在有學習音樂的背景上這一點，文章中沒有討論，但有提到，不一定是專業的音樂家，只要是有音樂背景即可喔