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Effect of physical activity on risk of Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of twenty-nine prospective cohort studies
對許多疾病而言，運動都是最好的治療和預防方式。在預防失智症和阿茲海默上，已有許多研究證實其有效性，但究竟多高強度的運動才是最有效的方式，這篇整合分析的文章給出了建議
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整合分析了29個長期追蹤研究，共2,068,519名參與者。結果顯示運動可降低阿茲海默症風險。
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運動強度與阿茲海默症之間存在逆向的劑量的相關性。
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中強度運動可降低15%阿茲海默的危險性（HR 0.85）， 而高強度運動可降低近一半的危險性（HR 0.56）。
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如要預防阿茲海默症，建議還是要進行至少中強度以上的運動。
Effect of physical activity on risk of Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of twenty-nine prospective cohort studies
體能活動對阿茲海默症風險的影響：對二十九項前瞻性研究的系統回顧與整合分析
文獻出處
背景
- 藥物治療的挑戰: 至目前為止仍沒有能夠逆轉或阻止失智症發生的革命性藥物。因此，我們迫切需要轉向非藥物策略，以在發病前就開始介入預防失智發生。
- 久坐生活方式的風險: 久坐或不活躍的生活方式已知為是失智症的風險因素之一。
- 運動與阿茲海默的相關性: 運動與阿茲海默發生率之間的關係複雜，雖然在有些研究上結果不明確，但總體上是積極正向的效果。運動改善認知障礙和記憶儲備的潛在機制包括：增加腦血流和促進血管生成；減少類澱粉蛋白和tau蛋白的形成或加速其清除；抑制和神經發炎、氧化壓力和動脈硬化相關的細胞激素；增加神經營養因子的表現並促進海馬體的神經生成；挽救突觸和神經可塑性。
- 個體參與運動的多樣性: 個體參與運動受到年齡、性別、教育程度、營養、職業、地理位置、社經地位、體能和認知功能等多種因素的影響。
- 隨機對照試驗的整合分析: 在之前對隨機對照試驗（n = 1991）的整合分析發現，運動的介入治療顯著改善了阿茲海默患者的認知和精神症狀，但效果僅限於不到5個月的時間。在另一個整合分析的研究（n = 945）中則觀察到，僅有超過3個月的規律運動對阿茲海默患者的整體認知和日常生活活動產生了復能的效果。
- 運動好處結論的穩定性爭議: 這些結論的穩定性由於樣本量小、診斷標準不嚴格和缺乏控制基本流行病學數據而受到質疑。
研究目的
- 運動對阿茲海默風險的綜合效果評估
- 深入分析不同運動強度和持續時間與阿茲海默症的相關性
- 分析運動在不同年齡層的效果
- 控制干擾因子驗證運動效果的真實性和穩定性: 控制年齡、性別、教育、脂蛋白E（ApoE）ε4基因、地理分布、慢性疾病和血管風險因子（例如高血壓、高脂血症、糖尿病等）等進行敏感性分析。
研究方法
搜索策略
數據庫檢索:
- 包括Pubmed、Embase、Cochrane Library和Web of Science在內的資料庫
- 在國際前瞻性系統評舘登記處（PROSPERO）的註冊碼是CRD42023405321。
- 通過兩位獨立評審檢索這些數據庫中可能符合條件的論文
- 文獻搜索期限從雜誌創刊至2023年3月，最終截止日期為2023年6月。
文獻納入和排除標準
- 納入標準: ：(1) 有關運動和阿茲海默症發生率之間關聯的前瞻性追蹤研究；(2) 使用客觀測量或問卷在基線和追蹤期間評估運動情況；(3) 所有受試者為成年人，並至少進行了3年的追蹤訪視；(4) 年齡在65歲以上的老年人的參與者需為認知正常者；(5) 採用國際公認的診斷標準來確定阿茲海默症的診斷。
- 排除標準: (1) 基線時納入患有阿茲海默失智症、輕度認知障礙、主觀認知下降或其他原因導致認知不正常的受試者；(2) 不規律偶爾的運動或超出追蹤期的運動測量；(3) 回顧性、病例對照和橫斷面研究；(4) 重複報告和非英語出版物；(5) 同一中心的文章按質量評估較低、追蹤時間較短和樣本量較小的順序排除；(6) 非人類試驗、病例報告、評論、信件、整合分析、評論或共識。
研究選擇
- 論文篩選: 兩位研究人員分別評估檢索到的論文的納入情況。如果結果有分歧，首先通過協商達成共識，如果失敗，則由第三位獨立人員進行最終決定。
數據獲取與質量評估
- 數據拮取: 包括研究的第一作者、發表年份、原始研究中心所在國家、追蹤年份、基線年齡、性別、、總參與者數、阿茲海默失智症發生率、調整的干擾因素、分組方式（基線年齡、地理分布和隨訪）、是否將干擾因素用作共變量（年齡、基線認知、慢性疾病、教育、性別、血管風險因素和ApoE ε4狀態）、共變量總數和質量評估。從原始研究中提取或生成了原始危險比（HR）和最大限度調整的危險比（adj-HR），以及相應的95％信賴區間。
- 質量評估: 兩位研究人員使用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）獨立對納入文獻的品質進行評估，此量表包括三個項目，最高評分為9星，包括研究選擇（4星）、組別可比性（2星）和結果確定（3星）。4星及以下視為低品質，5-7星為中等品質，8-9星為高品質。
分析方法
- 統計軟體: 使用STATA版本15.0（StataCorp）軟件進行整合分析。效應大小由危險比（HR）及其95％信賴區間（CI）表示。
- 主要分析: 其中運動作為依賴變量，結合了分組和連續測量。我們將每個較高運動強度與最低運動強度（包括不活動、久坐、幾乎沒有活動和參考類別）進行比較，從而在分析中為每個分組的運動強度產生相應的危險比。
- 次分組分析： 對運動強度（低、中、高）和追蹤時間（<5年、5-10年、10-15年和≥15年）進行次分組分析。額外的次級分析針對在中年測量運動狀況且追蹤時間少於10年（但至少超過3年）、10-15年和超過15年的分組分析。
- 補充分析：考慮樣本大小和干擾因素的影響, 做不同的比重分析。
- 異質性，穩定性，和敏感度分析
結果
收入文獻
- 納入的研究基本資料:
- 最終共有29項符合條件的研究納入整合分析，
- 共2,068,519名參與者（。
- 31,791名參與者發展為阿茲海默失智症，平均發生率為1.5％。
- 平均年齡為66歲（36.7–83歲）
- 追蹤時間為14.9年（3.9–44年）。
- 大多數研究被評為中等品質，其次是3個為低品質研究，僅有2個研究被評為高品項
主要分析
- 和最低運動量相比:
- 運動量和阿茲海默失智症的發生率有明顯的逆相關，危險比是HR 0.72（95％ CI 0.65–0.80）
- 調整了干擾因素後，仍有明顯的保護作用，HR 0.85（95％ CI 0.79–0.91）（。
- 研究間的異質性: 儘管研究間存在高異質性，但無論是排除權重最高的研究、最大樣本量的研究，還是包括小、中、大或巨大樣本量的研究，將最高運動類別與最低運動量組進行比較，都仍維持運動減少阿茲海默發生率的結果。
- 結果的穩定性: 在調整可能的干擾因素如年齡、認知功能、慢性疾病、教育、性別、血管風險因子和ApoE ε4狀態，結果同樣穩定。
次分組分析與回歸分析
- 基於運動強度的次分析:
- 中強度（HR 0.86，95％ CI 0.80–0.93）和高強度運動（HR 0.56，95％ CI 0.45–0.68）都可顯著減少阿茲海默失智症的發生率。
- 低強度運動對阿茲海默失智症的發生率沒有顯著影響（HR 0.94，95％ CI 0.77–1.15）
- 運動劑量相關性: 運動強度由低至高顯示出危險比分別為0.94、0.86和0.56的軌跡，顯示出明顯的劑量相關性。
- 追蹤時間的長短的效應大小:
- 運動的效果在較短追蹤期較顯著（<5年：HR 0.56，95％ CI 0.49–0.65；5-10年：HR 0.47，95％ CI 0.34–0.65；10-15年：HR 0.78，95％ CI 0.71–0.86）
- 在≥15年較長追蹤期則不顯著（≥15年：HR 1.00，95％ CI 0.89–1.12）。
- 回歸分析確認:
- 僅追蹤時間對危險比有影響（P = 0.033）
- 年齡、地理分布、共變量數量、研究質品質，以及作為共變量使用的干擾因素（包括年齡、認知功能、慢性疾病、教育、性別、血管風險因子和ApoE ε4狀態）則對危險比沒有影響。
- 中年族群的次分析:
- 效應大小在少於10年的追蹤期（HR 0.51，95％ CI 0.38–0.68）和10-15年的追蹤期（HR 0.81，95％ CI 0.72–0.90）保持顯著
- 在超過15年的追蹤期則不顯著（HR 0.97，95％ CI 0.82–1.14）。
研究優勢和限制
優勢
- 使用前瞻性研究的數據: 使用了證據水平更高的前瞻性追蹤研究的數據，系統地進行了整體運動量、不同運動強度和追蹤時間的整合分析。
- 減少逆因果關係的次級分析: 為減少老化和老年族群中可能較多已為失智症前期的參與者影響了運動和阿茲海默失智症的逆因果關係，此研究對中年人口在少於10年、10-15年和超過10年的隨訪期間進行了額外的次級元分析。結果顯示與總族群的趨勢大約相同。
- 回歸分析和補充分析: 無論是聯合還是分別獨立的干擾因子（如年齡、認知功能、慢性疾病、教育、性別、血管風險因子和ApoE ε4狀態）分析，結果都類似。
限制
- 前瞻性研究的缺點：在追蹤期問個案流失的偏差。
- 研究間存在大量異質性: 樣本量、收集數據、研究分組等的異質性。
- 運動量的測量法:
- 一些研究僅採用了粗略的運動測量（例如，用“是”或“否”的二分法描述運動參與程度），而無法對運動強度進行分類，因此次分組結果的可靠性有所不足。
- 有些研究中的運動量並未完全使用標準化的客觀測量。
- 研究品質: 絕大多數是中等品質而非高品質，結果的準確性可能略受影響。
結論
中高強度運動與阿茲海默失智症發生率的逆相關: 整合了29個研究，共2,068,519名參與者資料，顯示出更高強度的運動a與阿茲海默失智症發生率之間的逆相關。
選擇超過3年追蹤期的研究: 非常短期的追緃可能較不容易由發生率中看到效果。
- <15 年的追蹤研究中，運動和阿茲海默失智症發生率的逆相關較明顯。
- 在中年族群運動仍然有效: 結果顯示，在中年族群中且追蹤時間少於15年的研究中，運動仍顯著降低了阿茲海默失智症的風險。
- 隨運動強度增加的劑量反應:
- 隨著運動強度的增加，對預防阿茲海默失智症的效果愈顯著。
- 中高強度的運動包括每週至少2-3小時的跑步、網球和游泳等。
- 低強度運動對降低阿茲海默失智症風險不顯著，包括做零工、園藝、每週步行209–417千卡、輕鬆爬山57–175千卡、< 37.8 MET-h/週，以及隨意散步等。
- 劑量依賴但時間敏感的效果： 運動的效果只在追蹤少於15年的研究中顯著，其可能的原因包括體能逐漸下降、認知儲備被耗盡和已出現阿茲海默的前期症狀相關。
個人想法
- 雖然一直說運動可有效預防失智症，但其實在整合分析metaanalysis 的文章中，因研究品質上參差不齊，設計良好的臨床試驗並不多，大多屬於開放性或樣本數少的研究。
- 此文章主要的優勢有二，一為只取前瞻性長期追蹤的研究，一為將成果只限定在阿茲海默症，因為運動對三高，血管因子，代謝症候群，預防心血管和腦血管上都有明顯的效果，所以若是將血管型失智混入，其效果應該是更明顯。
- 但阿茲海默症的定義基本上在這些研究大多是用臨床診斷標準而非有生物標記佐證的阿茲海默症，不過應該是已去除了血管型失智症。
- 運動強度的劑量效果應該是比較沒有疑問的，只是似乎之前一直說走路散步有效的部分，可能需要打點折扣，至少還是要有點速度和強度的運動。
- 但為何在追蹤期大於15年的研究，運動的效果就減弱了呢，可能原因很多。年齡增長還有和年齡增長的其它疾病出現可能是一大原因，失智症的發生率在15年後應該是在運動組和控制組都開始明顯增加，而阿茲海默症的預防也不是只只靠運動就可做到的，預防可能也需要雞尾酒療法吧！
2 comments
看來No pain, no gain 還是到哪裡都適用，中強度的運動雖然比散步辛苦，還是有些幫忙！
的確，在能力可及下多努力一些，還是比較好的