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Aβ-PET與CSF生物標記是阿茲海默症診斷的兩大核心工具，如何依臨床情境做精準選擇？這篇文章詳細的比較兩種檢查的異同點，給了臨床醫師們在抗類澱粉藥物即將在台灣上巿之時一些參考的依據。
重點提問：
Q1：Aβ-PET與CSF檢測在病理偵測原理上有何本質差異？
Q2：兩種檢測的整體性能如何互補？
Q3：臨床診斷時如何選擇檢測？
Q4：檢測結果判讀需注意哪些技術限制？
Q5：新興血液檢測如何改變診斷格局？
Q6：未來整合診斷的關鍵策略為何？
選擇Aβ-PET 或 CSF 生物標記的影響因素比較 （表）
Considerations in the clinical use of amyloid PET and CSFbiomarkers for Alzheimer’s disease
文獻出處：
背景
早期診斷的重要性：早期且準確的診斷對於病人管理、治療介入與疾病修飾治療的發展至關重要。
- 傳統診斷挑戰：依賴神經心理測試等臨床評估，常常在神經損傷已嚴重發生後才能診斷疾病。
- 生物標記臨床應用：逐漸強調運用生物標記來輔助早期及特異性診斷阿茲海默症病理。
主要生物標記工具：
- Aβ-PET影像檢查：
- 技術原理：利用放射性示蹤劑與纖維狀Aβ選擇性結合，進行大腦區域的Aβ沉積視覺化及定量分析。
- 優點：微侵入性，直接顯示大腦中區域性Aβ沉積，以前僅能透過病理解剖取得相關資訊。
- 腦脊髓液 (CSF) 生物標記：
- 主要指標：包括CSF Aβ42及Aβ42/Aβ40比例，另有結合磷酸化tau或總tau的混合比率（如 p-tau181/Aβ42 與 t-tau/Aβ42）。
- 生化特徵：阿茲海默症CSF中的Aβ42下降（或Aβ42/Aβ40比例降低）同時伴隨t-tau與p-tau水準上升。
- 臨床優勢：雖需進行腰椎穿刺，但相對具備可及性與成本效益，能間接反映Aβ斑塊存在狀況。
- Aβ-PET影像檢查：
生物標記在臨床實務中的應用：
- 診斷輔助：用於鑑別原因不明的認知障礙、協助鑑別診斷、提供預後評估以及在啟動抗Aβ治療前確認異常Aβ沉積。
- 臨床試驗應用：目前僅有Aβ-PET能作為抗Aβ抗體關鍵臨床試驗中的主要終點，用以評估標的物結合情形。
- 未來發展：隨著新型疾病修飾治療出現，這些生物標記的應用範圍預期將擴大，包括治療反應評估及決策輔助，同時與新興的血液生物標記測試結合使用。
綜合性評論目標：此文主要目的在提供關於Aβ-PET與CSF生物標記的全面性敘述性回顧，著重：
- 反映病理過程：探討兩者在揭示阿茲海默症病理過程上的共同點與差異。
- 檢測表現比較：評估各自對Aβ病理檢測的效能與局限性。
- 臨床實務互換性：探討在當前臨床實務中兩者的互換性及選擇性。
- 未來應用展望：討論既有生物標記在新興血液生物標記檢測背景下的未來角色與發展方向。
Aβ-PET 與 CSF 生物標記反映的神經病理過程
Aβ-PET
- Aβ-PET是一種定量成像技術
- 儘管臨床上通常將Aβ-PET作為二元化的檢測（陽性/陰性），但它實際上是一種可以用於量化大腦中纖維狀Aβ區域沉積的成像技術。
- 放射性示蹤劑(Radiotracer)的開發基礎：
- Aβ特異性放射性示蹤劑的開發主要基於硫黃素-T (Thioflavin-T) 和剛果紅 (Congo red) 等染劑，這些染劑已被神經病理學家用來染色Aβ纖維。
- Aβ-PET的觀察與量化對象：
- Aβ-PET成像可以實現對灰質中瀰漫性和神經炎性斑塊(neuritic plaques)累積負擔的體內觀察和量化，其中神經炎性斑塊是AD的神經病理學標誌之一。
- 不同斑塊對信號的貢獻：
- 由於神經炎性斑塊具有更明顯的纖維結構，它們對Aβ-PET信號的總體貢獻大於瀰漫性斑塊(diffuse plaques)。
- 對腦血管類澱粉沉積(Cerebral Amyloid Angiopathy, CAA)的檢測：
- Aβ-PET放射性示蹤劑也對CAA特徵性的血管Aβ沉積物具有親和力。
- 這些沉積物對整體PET信號的貢獻仍難以評估，但似乎不大，Aβ-PET在CAA中的臨床應用仍不明確。
- 白質中的非特異性結合：
- 無論是否存在皮質Aβ，Aβ-PET示蹤劑在整個白質中都表現出較高的攝取。
- 白質中的這種信號並不反映Aβ沉積。
- 儘管這種非特異性結合的機制尚不清楚，但有人推測Aβ-PET示蹤劑與髓鞘鹼性蛋白(myelin basic protein)中的β-摺疊(beta-sheets)結合。
CSF 生物標記
- 理論基礎：
- CSF生物標記的理論基礎是，大腦細胞外和間質環境中的分子變化通過這些空間與CSF的連通而得到反映。
- 間接反映大腦變化：
- CSF生物標記並非Aβ斑塊或tau神經纖維纏結的直接標記，而是測量與這些大腦變化相關的動態生化指標。
- AD的CSF蛋白特徵顯示Aβ斑塊形成是否正在積極進行，但不量化大腦中斑塊的數量。
- CSF Aβ42濃度降低：
- AD患者的CSF特徵是Aβ42濃度顯著降低。
- CSF Aβ42降低的假說：
- 關於AD患者CSF Aβ42降低的一種假說是，這種疏水性胜肽聚集並被隔離在神經炎性斑塊中，導致釋放到大腦間質液和CSF中的可溶性Aβ42減少。因此，CSF Aβ42的減少間接反映了Aβ斑塊的存在。
- 另一種理論認為，較低的CSF Aβ42水平是由於Aβ42形成可溶性寡聚體和原纖維，這些寡聚體和原纖維滯留在大腦中，而不是釋放到CSF和血液中。
- CSF Aβ40：
- CSF中另一種相關的Aβ是Aβ40。
- 儘管據報導Aβ40的濃度在AD中沒有變化，但在區分PET上的Aβ陽性和Aβ陰性個體方面，Aβ42與Aβ40的比率（Aβ42/40）比單獨的Aβ42濃度更有效。
- Aβ42/40比率性能更佳的原因：
- Aβ42/40比率性能提高的原因尚不清楚，但可能部分與分析前因素、血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)通透性以及蛋白質從大腦轉運到CSF的其他個體差異以及CSF的體積和清除率有關。
- CSF t-tau 和 p-tau：
- 除了與Aβ相關的生物標記CSF Aβ42和Aβ42/40外，CSF中總tau蛋白（t-tau）和蘇氨酸殘基181（p-tau181）、205、217和231磷酸化的tau蛋白（p-tau）的濃度在AD中也升高。
- 雖然t-tau升高被認為反映了神經元損傷，但磷酸化tau蛋白的升高可能反映了短tau片段的分泌，這與Aβ的關係比與神經纖維纏結病理的關係更密切。
- p-tau升高與Aβ和tau纏結的關係：
- p-tau水平的升高已被證明介導了Aβ斑塊和tau纏結之間的關係。
- CSF p-tau181/Aβ42和t-tau/Aβ42比率：
- 這導致了對CSF p-tau181/Aβ42和t-tau/Aβ42比率作為Aβ病理生物標記的評估，與單獨的Aβ42相比，這些比率顯示出與Aβ-PET更好的一致性。
- 臨床解釋的注意事項：
- 值得注意的是，這些比率，特別是t-tau/Aβ42的臨床解釋，可能需要結合個體其它生物標記濃度進行評估，因為腦血管損傷、創傷性腦損傷和腦炎可能導致tau標記物及其相應比率在非Aβ依賴性情況下急劇增加。
Aβ-PET 與 CSF 生物標記之間的關係
- 病理解剖(autopsy)研究的證據
- Aβ-PET信號與神經炎性斑塊密度：多項病理解剖研究一致表明，生前(ante mortem) Aβ-PET信號的強度與死後(post mortem)神經炎性斑塊的密度密切相關。
- CSF Aβ42與Aβ-PET：
- CSF Aβ42濃度隨著Aβ-PET信號的增加而迅速下降。
- 地板效應(floor effect)：在Aβ PET陽性範圍內存在明顯的”地板效應”。
- 縱向研究結果： 縱向研究顯示，CSF Aβ42的縱向變化與Aβ-PET信號隨時間的變化之間的相關性非常弱。
- CSF Aβ42是一種「狀態」標記(state marker)
- CSF Aβ42代表一種”狀態”標記，反映Aβ病理的存在與否，而不是神經炎性斑塊的數量。
- 正常範圍內的低CSF Aβ42可預測認知能力下降。
- CSF p-tau181、t-tau 與 Aβ-PET 的關聯
- 較弱的相關性：CSF p-tau181和t-tau與Aβ-PET信號的關聯弱於CSF Aβ42或CSF Aβ42/40。
- 縱向變化：在先前的縱向研究中，這些CSF tau標記物隨時間變化不大或沒有變化。
- CSF tau 標記反映的病理狀態：
- 與CSF Aβ42類似，這些結果表明，這些CSF tau標記物的升高與以Aβ斑塊存在為特徵的病理狀態相關，但並不直接反映其累積量。
- Aβ-PET 與 CSF 生物標記變化的時序
- CSF Aβ42先於Aβ-PET？：
- 儘管一些縱向研究發現，CSF Aβ42濃度在Aβ-PET上顯示出Aβ病理之前幾年就已達到異常水平。Aβ-PET和CSF生物標記測量的生物過程的時間是相似的
- CSF Aβ42先於Aβ-PET？：
Aβ-PET 與 CSF 生物標記在檢測腦部 Aβ 病理方面的表現
Aβ-PET作為病理解剖預測指標
- 驗證方法：
- 以PET-to-autopsy第III期研究為基礎，受試者在死亡前約1年內進行PET掃描，與解剖時的Aβ負荷作比較。
- 臨床應用：
- 雖然臨床上依賴視覺二元他的判讀（陰性/陽性），但量化數據也顯示能準確區分CERAD分期「absent/sparse」與「moderate/frequent」之間的差異。
- 敏感性與特異性：
- 各示蹤劑敏感性介於86%至98%，特異性介於86%至100%，支持Aβ-PET作為驗證其他生物標記的黃金標準。
- 驗證方法：
CSF生物標記作為病理解剖預測指標
- 研究結果：
- 大量研究報告顯示CSF生物標記能準確區分「absent/sparse」與「moderate/frequent」CERAD分數及其他AD神經病理改變。
- 主要限制：
- 缺乏前瞻性III期臨床試驗驗證，且多數報告依賴後設研究所設定的cutoff值，不易直接應用於臨床。
- 與PET-to-autopsy研究不同，多數CSF研究測量與解剖間隔較長，因此較常採用CSF與Aβ-PET視覺判讀及量化數據的對應分析。
- 研究結果：
CSF生物標記與Aβ-PET預測解剖結果的比較
- 比較結果：
- 少數head to head 研究顯示，臨床前CSF生物標記與Aβ-PET預測Aβ病理的準確性相近，兩者一致性約80%至90%。
- 兩者不一致的情形：
- 部分病例呈現CSF與Aβ-PET結果不一致，如：
- 有病例顯示CSF陽性但Aβ-PET陰性，通常為非AD神經病理（A0B0C0或A2B1C1）。
- 另有病例呈現Aβ-PET陽性但CSF陰性，或雙標記均陽性但病理診斷為非AD。
- 提醒臨床應考慮共病因素及其他神經退化疾病對結果的影響。
- 部分病例呈現CSF與Aβ-PET結果不一致，如：
- 比較結果：
CSF生物標記作為Aβ-PET替代指標
- 敏感性與特異性：
- CSF Aβ42的敏感性普遍較高（約79.5%～100%），但特異性較低（51%～81%）；
- 利用Aβ42/40、p-tau181/Aβ42及t-tau/Aβ42比率可顯著提升特異性（介於77%至97%）。
- 敏感性與特異性：
縱向Aβ-PET與CSF生物標記
- Aβ-PET優勢：
- 透過皮質區域Aβ斑塊密度的量化，Aβ-PET可追蹤Aβ累積或清除的變化，適合監測治療效果。
- 基線Aβ-PET信號亦可預測未來Aβ積聚，便於招募二級預防試驗受試者。
- CSF生物標記限制：
- 在Aβ陽性範圍內，CSF生物標記與Aβ-PET信號之間相關性有限，且變化幅度較小，使其在追蹤治療相關Aβ減少方面應用受限。
- Aβ-PET優勢：
Aβ-PET測量變異性
- 視覺判讀：
- 臨床上依據標準化程序進行視覺判讀，Cohen’s或Fleiss’ κ值介於0.63至0.94，顯示高度一致性。
- 影響視覺判讀的因素包括：
- 讀片者經驗（較少經驗者易產生變異）；
- Aβ沉積尚處於初期或局部分布；
- 部分容積效應（由皮質萎縮或白質訊號導致假陰性/假陽性）；
- 共病情況（如正常壓力腦積水、其他神經退化疾病）；
- 不同示蹤劑使用不同色階與視覺指導原則，需給予不同的訓練。
- 量化方法：
- 量化測量能提供連續數值，但易受生物學與方法學因素影響（如皮質萎縮、腦血流變化、掃描參數差異等）。
- 當方法學因素控制一致時，重測變異性通常介於1%至8%，足以檢測早期治療引起的Aβ變化。
- 視覺判讀：
Aβ-PET測量標準化
- Centiloid尺度：
- 透過使用Global Alzheimer Association Interactive Network (GAAIN)資料庫中以[11C]PiB為參考的數據，建立0至100的量化尺度。
- 各示蹤劑及量化方法可參考此尺度轉換，達到不同實驗室數據對應，切點大多訂在介於20至30 CL。
- Centiloid尺度：
CSF生物標記測量變異性
- 生物學因素：
- 共病與其他神經退化疾病（例如：克雅氏症、神經發炎、正常壓力腦積水）會影響CSF Aβ42濃度；
- 白質高信號亦與CSF Aβ42降低有關，獨立於Aβ狀態。
- CSF t-tau與p-tau181亦會因急性神經損傷、腦外傷或其他神經疾病上升。
- 利用Aβ42/40比率能減少因共病造成的假陽性。
- 分析前與分析影響因素：
- 分析前因素：CSF收集、處理、儲存方式（採樣管類型、管體積等）對測量有顯著影響。
- 分析因素：技術人員經驗、地方操作規範及試劑批次變異等也會影響手動測定結果；全自動平台雖能降低實驗室間差異，但仍敏感於分析前因素。
- 生物學因素：
CSF生物標記標準化
- 標準化策略：
- 為減少前分析因素的影響，已建立標準化CSF收集與處理流程，並由市售試劑嚴格規定。
- 分析標準化：
- 國際臨床化學與實驗室醫學聯合會及阿茲海默症協會推動認證參考物質，顯著降低不同試劑間的批次差異；
- 全自動分析平台已使跨實驗室變異性降低至5%以內，提升臨床應用的可靠性。
- 標準化策略：
在其它族群中的效能表現
- 流行病學觀察：
- 研究顯示黑人或非西班牙裔白人以及西班牙裔族群的失智症盛行率較高。
- 生物標記差異：
- 多數研究報告黑人與西班牙裔受試者的CSF生物標記與Aβ-PET異常水準較低。
- 可能因素：
- 可能與這些族群中較高的高血壓與糖尿病盛行、腦血管病變、社會因素及健康不平等等因素有關；
- 部分研究顯示CSF Aβ42/40與CSF tau、Aβ-PET及認知衰退的關聯性在黑人族群中較弱，而Aβ-PET與認知表現的關聯在不同種族間則較為一致。
- 流行病學觀察：
生物標記結果的解釋
Aβ 負荷的二元與連續測量
- 二元評估是臨床實務中最常用的方法：
- 二元評估(Binary assessment)是否存在大腦 Aβ 是臨床實務中解釋 Aβ 生物標記最常用的方法。
- 連續測量(Continuous measures)的價值：
- Aβ 負荷的連續測量對於檢測中間水平（所謂的“灰色”或“不確定”區域）和監測隨時間的變化很有價值。
- 早期Aβ累積與認知衰退風險：
- 與沒有 Aβ 的個體相比，具有新出現 Aβ 水平的認知正常個體隨著時間的推移表現出更高的 Aβ 積累率和更高的認知能力下降風險。
- 連續評估Aβ病理的優勢：
- 提供了對疾病病理過程更詳細的描述。
- 與生物學階段相關的CL值：
- 先前的研究已經確定了一組與 AD 相關生物學階段相關的 CL 值：
- Aβ 水平 < 12 CL 表明不存在 Aβ 斑塊。
- Aβ 水平 > 24 CL 反映存在中度或頻繁的 Aβ 斑塊（根據 CERAD 量表），因此是 Aβ 陽性的常見定義。
- Aβ 水平 > 60 CL 與使用 tau PET 測量的聚集 tau 積累速度顯著加快相關。
- 先前的研究已經確定了一組與 AD 相關生物學階段相關的 CL 值：
- Aβ-PET定量與灰色區域(gray zone)：
- Aβ-PET 定量還允許建立圍繞 Aβ 陽性定義的 Centiloid 值窗口，稱為灰區，它代表從沒有病理變化到完全確立病理的過渡。
- 這個灰區通常定義為 10 到 30 CL 之間的範圍，包括可能無法使用 Aβ 陽性的標準定義檢測到但具有中等水平 Aβ 病理的個體。
- CSF生物標記二元分類之外的價值：
- CSF 生物標記在 Aβ 狀態的二元分類之外的價值仍不確定。
- 如前所述（參見第 2.3 節），CSF 生物標記濃度在 Aβ 陽性範圍內與連續 Aβ-PET 表現出較差的關聯，這表明該範圍內的變化並不反映大腦中 Aβ 斑塊數量的變化。
- CSF p-tau181與早期tau沉積：
- 在 Aβ 陽性、tau-PET 陰性的個體中，CSF p-tau181 濃度與用 tau PET 測量的縱向 tau 沉積相關，這表明 CSF 中 p-tau181 升高可能反映了 PET 上無法檢測到的早期 tau 沉積。
Aβ-PET 與 CSF 生物標記之間的不一致
- 不一致結果的發生率：
- 儘管 Aβ-PET 和 CSF 生物標記通常彼此表現出良好的一致性，但在臨床環境中，大約 10%–20% 的患者會出現不一致的結果。
- 導致不一致結果的生物學因素：時間偏移：
- CSF Aβ42 濃度的變化似乎早於 PET 可檢測到的纖維狀 Aβ 沉積和神經炎性斑塊，因此一部分不一致的病例可能反映了 Aβ 沉積的早期階段。
- CSF生物標記單獨陽性的其它可能解釋：
- 存在伴隨的神經系統疾病。
- 罕見的基因型AD：雖然相對罕見，但一些遺傳形式的 AD 可能表現出 Aβ-PET 掃描陰性，但 CSF 生物標記明顯異常。
- 分析和分析前因素：CSF 生物標記測量中的分析和分析前因素以及 Aβ PET 視覺評估或量化的變異性也可能導致一部分不一致的病例。
- CSF p-tau181升高但Aβ42正常的發生率：
- 在現實世界的臨床環境中，CSF p-tau181 水平升高而 Aβ42 正常的情況約佔 4%–5%，並且隨著年齡的增長而增加。
- 迄今為止，這種生物標記特徵的病因尚不清楚。
使用情境 (Context of Use)
Aβ-PET的監管與現行應用
- 核准與示蹤劑：
- 三款Aβ-PET示蹤劑（[18F]florbetapir、[18F]florbetaben、[18F]flutemetamol）已獲美國FDA、歐洲EMA及其他國際機構核准。
- 美國臨床使用規範：
- 必須採用示蹤劑專屬的視覺判讀方法；
- 在歐洲，除視覺判讀外，Aβ-PET量化亦可用來輔助解讀，並已獲EMA採納Centiloid尺度作為輔助工具。
- 但Centiloid量化目前尚未獲美國核准。
- 適用對象與適用情境：
- 適用於經失智症專科確認病因不明之認知障礙患者，當Aβ-PET結果能增加診斷確信度並影響病患治療時使用；
- 適用臨床情境包括：
- 懷疑AD的輕度認知障礙（MCI）或失智症患者（含記憶障礙與非記憶型表現），
- MCI患者中用以提供預後評估，尤其當CSF生物標記結果不明確時；
- 用於確定抗Aβ治療的適用性與追蹤治療反應。
- 不適用情境包括：
- 認知正常或低風險主觀認知下降者，
- 評估失智嚴重程度或追蹤病程進展（當已有生物標記證實AD病理時），
- Lewy body相關失智症患者，以及非醫療用途（如保險、就業篩檢）等。
Aβ-PET的禁忌、不良事件與病患體驗
- 使用限制：
- 可用性受限、成本較高及輻射暴露問題；
- 禁忌與不良反應：
- 對示蹤劑或其輔料有已知過敏者（特別針對[18F]flutemetamol）；
- 常見不良反應：注射部位疼痛、血壓升高、頭痛；
- 部分病患可能因嚴重幽閉恐懼或擔心輻射而無法接受掃描；
- 示蹤劑製造失敗亦常見，可能延誤檢查進行；
CSF生物標記的監管與現行應用
- 核准狀況：
- 歐洲已有多款CSF檢測法已獲核准使用超過十年；
- 美國較近期引入全自動CSF檢測平台，目前僅有Lumipulse G與Elecsys兩款獲得FDA與EMA核准。
- 結果判讀與應用：
- CSF檢測結果以預先設定的cutoff值區分正/負，這些cutoff值通常根據與Aβ-PET視覺判讀的對應性而制定；
- Lumipulse平台提供中間值範圍（灰區），結果解讀需謹慎；
- Elecsys平台則以單一cutoff值定義正/負；
- 目前不建議以CSF生物標記的連續數值來作為AD診斷的依據。
CSF生物標記的禁忌、不良事件與病患體驗
- 禁忌與注意事項：
- 腰椎穿刺禁忌：腦內占位性occupied 病變、Arnold-Chiari畸形；
- 服用抗凝藥或存在凝血異常、脊椎異常、脊髓壓迫或穿刺部位皮膚病變者不宜進行。
- 病患體驗與副作用：
- 部分病患因不熟悉或害怕腰椎穿刺而拒絕檢查；
- 常見副作用：穿刺後頭痛症候群，發生率約2%至30%，採用無創針及小直徑針可降低副作用；
- 罕見副作用包括出血或感染；
診斷指引與建議
- 新版診斷標準：
- 2024修訂的AD診斷與分期標準，由阿茲海默症協會召集工作組制定，旨在推動臨床應用。
- 核心概念：
- 定義AD為生物學性疾病，透過Aβ與tau兩大病理特徵進行診斷；
- 生物標記分為Core 1與Core 2：
- Core 1（包括Aβ-PET、CSF Aβ42/40、p-tau181/Aβ42等）可單獨確診AD；
- Core 2（如tau PET、CSF p-tau205、MTBR tau 243等）用於分期及判讀臨床症候與神經退化關聯。
- 與此同時，國際工作組（IWG）提倡臨床生物結合的診斷模式，強調需同時獲得Aβ與tau病理證據。
- 臨床應用範圍：
- 生物標記不僅用於篩選適合抗Aβ治療的患者，亦可協助排除AD病理、評估預後、以及處理複雜失智症案例；
- 約15%–20%的臨床AD患者（MCI患者比例更高）呈現Aβ-PET陰性，有助於指引其他非AD病因的進一步檢查。
臨床試驗中的應用
- 參與者選取：
- Aβ-PET與CSF生物標記已成為AD疾病修飾藥物臨床試驗的重要工具，能排除無Aβ病理的臨床AD患者。
- 多數試驗以Aβ-PET視覺判讀作為入選標準，部分試驗認為視覺讀數與CSF生物標記可互換使用（例如lecanemab CLARITY AD試驗）。
- 量化應用：
- Centiloid尺度應用於試驗中，用於設定特殊cut-off值以符合試驗目標（如TRAILBLAZER-ALZ與AHEAD 3-45試驗）；
- 量化數據能用來追蹤治療引起的Aβ清除變化，並評估標的物結合情形。
- 臨床意義：
- 未來Aβ-PET量化可能用於評估抗Aβ治療後的Aβ清除狀況，並輔助決定是否停止治療；
- 基線Centiloid值亦可預測達到Aβ-PET陰性所需時間，進而指引掃描的時機。
AD 血漿生物標記 (Plasma Biomarkers) 的未來角色
血漿生物標記的最新進展
- Aβ42/40 的定量：
- Aβ42/40 可以通過質譜和免疫測定技術進行定量。
- 質譜法是唯一被證明足夠準確以確定 PET 上 Aβ 陽性的方法。
- 最有前景的臨床應用：p-tau217：
- p-tau217 因其在認知障礙 Aβ 陽性患者與 Aβ 陰性對照組中測量的巨大效應大小而成為最有前景可臨床應用血漿生物標記。
- 某些 p-tau217 血液檢測在研究環境中表現出與臨床批准的 CSF 檢測相似甚至更優的性能。
- 最近一項研究表明，即使在初級醫療中，這種血液檢測也具有出色的性能，顯示出改善 AD 診斷檢查的巨大潛力。
不同 BBM 檢測的直接比較研究
- 血漿 Aβ42/40 檢測的比較：
- 在一項研究中，對八種血漿 Aβ42/40 檢測的比較表明，基於質譜的檢測表現最佳，其檢測由 CSF 或 PET 確定的 Aβ 陽性的區分能力約為 85%，並且 Aβ 陽性組與 Aβ 陰性組相比，平均降低範圍約為 8% 至 14%。
- 血漿 p-tau 生物標記的比較：
- 在比較血漿 p-tau 生物標記以檢測由 CSF 或 PET 確定的 Aβ 陽性的直接比較研究中，表現最佳的檢測通常是 p-tau217 的檢測，其區分能力達到 90%–95% 或更高，並且它們在 Aβ 陽性組中的平均增加約為 100%–300%。
- 血漿p-tau217 質譜法和免疫測定均表現出色：
- 與 Aβ42/40 不同，基於質譜和免疫測定的 p-tau217 均表現出高性能的表現。
- 血漿p-tau217 優於血漿 Aβ42/40：
- 與血漿 Aβ42/40 的較小幅度降低相比，p-tau217 生物標記與黃金標準 Aβ PET陽性的更高一致性引發了一場關於 p-tau 變體是否具有更好的性能特徵以對抗臨床化學實驗室中常見的生物學和分析變異來源的爭論。
- 血漿 p-tau 的可重複性優勢：
- 血漿 p-tau 在影響生物標記患者分類的可重複性變異性方面比 Aβ42/40 問題更少。
液體 p-tau 測量的定位
- 病理研究結果：
- 死後病理解剖數據的研究表明，血漿 p-tau231 和 p-tau181 確實與 Aβ 斑塊的關聯性更高，但最有臨床前景的生物標記 p-tau217 似乎既反應了 Aβ 斑塊，也反映了神經原纖維纏結 (neurofibrillary tangle, NFT) 負擔。
- 候選的NFT特異性生物標記(CSF)：
- 已在 CSF 中提出了幾個候選者，例如 CSF p-tau205、ptau217 比率和其他形式的 tau，例如 MTBR-tau 243 或截短的 tau368/t-tau 比率的檢測。
- 儘管其中一些候選液體生物標記似乎與 tau PET 的關聯更為密切，但它們尚未在得到確切的驗證。
BBM 臨床應用的實際考量
- 血液的複雜性：
- 血液是一種比 CSF 組成更複雜的液體。
- 血液中物質的來源不全來自腦部。
- 除了一些質譜方法外，與 CSF 生物標記或 Aβ-PET 相比，血漿生物標記的準確性和對合併症的穩健性可能較低。
- BBM 的直接臨床應用：
- 鑑於目前可用的證據，BBM 的直接臨床應用可能在於篩查有認知障礙的 Aβ 陽性患者，其中結果不明確的患者可能特別受益於進一步的 CSF 或 PET 檢測。
BBM 在臨床試驗中的應用
- 優化試驗招募的成本效益：
- 它們的一個合理應用減少了試驗招募的成本效益。
- TRAILBLAZER-ALZ 2 試驗的例子：TRAILBLAZER-ALZ 2 donanemab 試驗表明，在 Aβ- 和 tau-PET 掃描之前使用血漿 p-tau181 進行預篩選可以有效地識別具有兩種蛋白病變的候選者，從而提高招募效率。
- TRAILBLAZER-ALZ 3 試驗採用血漿 p-tau217 作為入選標準：TRAILBLAZER-ALZ 3 採用血漿 p-tau217 作為無症狀老年人的唯一入選標準，繞過了 Aβ-PET。
- BBM 在監測治療效果方面的作用：
- 此外，BBM 可能可用於監測治療效果。
- 抗Aβ試驗中血漿p-tau顯示下降：
- 最近的抗 Aβ 試驗顯示，治療組的血漿 p-tau181 和 p-tau217 顯著降低。
- 需要進一步研究：
- 血漿 p-tau217 並未被證明在 donanemab 的 TRAILBLAZER-ALZ 2 試驗中能夠準確監測 Aβ 斑塊清除。
FDA 對 BBM 的監管現況
- 目前沒有BBM獲FDA完全批准：
- 目前，FDA 尚未完全批准任何 BBM 用於臨床。
- 突破性醫療器材認定(Breakthrough Device Designation)：
- 在美國，C2N Diagnostics 和 Roche 已獲得 FDA 的突破性醫療器材認定，目前正在驗證其 BBM 和相關算法。
BBM 與 CSF 生物標記的比較與影響因素
- 影響或混淆BBM結果的潛在因素：
- 血漿 p-tau 水平與慢性腎臟病 (chronic kidney disease, CKD) 相關，儘管其臨床相關性仍不確定。
- 血漿 Aβ42/40 水平被認為更容易受到分析變異來源的影響，並且受到常用心血管藥物的顯著影響。
- 一項為期 10 週的每週評估 BBM 的連續採樣研究顯示，必須考慮生物波動，因為意外的高 BBM 值可能會產生假陽性結果。
- 前瞻性評估研究的需求：
- 最重要的是，仍然需要考慮現實世界分析變異（例如，不同的儀器、批次間差異）。
結論
- 可靠性：
- Aβ-PET 和 CSF 生物標記在臨床實務中檢測 Aβ 病理具有高度可靠性。
- 互補性而非完全可互換性：
- 目前的證據表明，與其完全可互換，不如仔細考慮具體的臨床情況，以選擇最合適的生物標記並最大限度地減少不準確的結果。
- 超越二元分類的新應用：
- 例如縱向監測治療相關的影響，進一步強調了需要劃定每種生物標記的特定能力。
- 液體生物標記(特別是血漿生物標記)的發展：
- 液體生物標記領域，特別是 BBM，正在迅速發展，可能會導致這些標記作為獨立工具或與 Aβ-PET 影像協同作用的新應用。
選擇Aβ-PET 或 CSF 生物標記的影響因素比較 （表）
重點問答
Q1：Aβ-PET 與 CSF 檢測在病理偵測原理上有何本質差異？
Aβ-PET：
- 直接測量：Aβ-PET 是一種影像學技術，使用放射性示蹤劑直接結合大腦中的 纖維狀 Aβ 斑塊（特別是神經炎性斑塊），並通過成像來 定量 觀察和測量這些斑塊的 空間分佈 和 沉積程度。
- 反映結果：Aβ-PET 主要反映 Aβ 斑塊的 累積結果。
CSF 生物標記：
- 間接測量：CSF 生物標記測量的是腦脊髓液中與 Aβ 代謝和 tau 蛋白病理相關的 可溶性 生化指標，包括 Aβ42、Aβ42/40 比值、p-tau181、t-tau 等。這些指標 間接 反映大腦中的病理變化。
- 反映過程：CSF 生物標記主要反映 Aβ 斑塊 形成過程 中的動態變化。Aβ42 水平下降提示 Aβ42 聚集形成斑塊，而 p-tau 升高提示 tau 蛋白磷酸化和神經纖維纏結的形成。
Q2：兩種檢測的整體性能如何互補？
一致性與互補性：
- Aβ-PET 和 CSF 生物標記在檢測 Aβ 病理方面具有很高的 一致性（約 80-90%），都具有很高的 可靠性。
- 它們在反映病理變化的 時間進程 上略有差異，CSF Aβ42 的變化可能略早於 Aβ-PET。
- 它們反映的 病理面向 不同，Aβ-PET 著重於 結果（斑塊沉積），CSF 生物標記著重於 過程（代謝變化）。
互補優勢：
- Aβ-PET：定量、直觀、空間定位，適用於評估疾病嚴重程度、監測治療效果（Aβ 斑塊清除）。
- CSF 生物標記：可及性高、成本較低、可同時檢測多種指標（包括 tau 蛋白），適用於早期篩查、診斷分型、評估疾病進展風險。
Q3：臨床診斷時如何選擇檢測？
臨床選擇應綜合考慮以下因素：
臨床情境：
- 初篩：CSF 生物標記因其可及性和成本效益，常作為首選。
- 確診/排除 AD：Aβ-PET 或 CSF 生物標記均可。
- 鑑別診斷：Aβ-PET 在鑑別額顳葉失智症等疾病時更有優勢。
- 評估疾病嚴重程度/監測治療效果：Aβ-PET 更具優勢。
患者因素：
- 禁忌症：有腰椎穿刺禁忌症（如凝血功能障礙）的患者，應選擇 Aβ-PET。有嚴重幽閉恐懼症的患者，應選擇 CSF 生物標記。
- 意願：部分患者可能不願意接受腰椎穿刺，應選擇 Aβ-PET。
地區/資源因素：
- 可及性：Aβ-PET 受限於設備和放射性示蹤劑供應，CSF 檢測可及性更高。
- 成本：Aβ-PET 成本較高，CSF 檢測成本較低。
- 報銷政策：不同國家/地區的報銷政策不同，可能影響檢測選擇。
不同國家指南推薦：
- 美國：Aβ-PET 和 CSF 生物標記均可，但 Aβ-PET 應用更廣泛。
- 歐洲：優先推薦 CSF 生物標記作為一線檢測，Aβ-PET 作為二線檢測（CSF 結果不確定時）。
Q4：檢測結果判讀需注意哪些技術限制？
Aβ-PET：
- 視覺判讀：存在讀者間差異，經驗不足的讀者可能誤判。
- 定量分析：易受部分體積效應、腦血流變化、掃描儀器和重建參數等因素影響。
- 非特異性結合：示蹤劑可能與白質中的非 Aβ 結構結合。
- CAA：腦血管澱粉樣沉積也會導致 Aβ-PET 信號升高。
CSF 生物標記：
- 間接測量：CSF 生物標記不能直接反映 Aβ 斑塊數量，只能反映 Aβ 病理的”狀態”。
- 合併症影響：多種疾病（如克雅氏病、腦炎、腦血管病）可能導致 CSF 生物標記異常。
- 分析前和分析因素：樣本採集、處理、儲存和檢測方法可能影響結果。
- 缺乏標準化：不同實驗室和檢測平台之間可能存在差異。
Aβ-PET 與 CSF 生物標記皆要注意:
結果不一致：約 10-20% 的患者會出現 Aβ-PET 和 CSF 生物標記結果不一致，需要綜合臨床和其他檢查結果進行判斷。
假陽性/假陰性: 需了解可能造成的原因
Q5：新興血液檢測如何改變診斷格局？
潛力：
- 血漿生物標記（如 p-tau217, Aβ42/40）具有低侵入性、便捷、成本低等優勢，有潛力成為 AD 的早期篩查工具。
- 在臨床試驗中，血漿生物標記可用於預篩選受試者，提高入組效率。
- 血漿生物標記也可能用於監測治療效果，但仍需進一步驗證。
挑戰：
- 準確性：血漿生物標記的準確性仍有待提高。
- 標準化：缺乏統一的檢測方法和標準化流程。
- 影響因素：易受多種因素（如腎功能、藥物）影響。
- 臨床應用：目前尚未完全取代 CSF 生物標記和 Aβ-PET，可能作為輔助手段。
未來 血漿生物標記可望成為大規模篩檢，高危險群追蹤，藥物試驗的工具
Q6：未來整合診斷的關鍵策略為何？
- 多模態整合：
- 將Aβ-PET、CSF檢測與新興的血漿生物標記進行結合，利用各自優勢互補，建立更全面的診斷模型。
- 標準化與量化：
- 推動如Centiloid尺度等標準化量化工具，統一不同檢測平台與技術的數據，使結果更具可比性。
- 縱向監測：
- 隨著疾病修飾療法的出現，縱向監測生物標記物的變化將變得更加重。Aβ-PET適用於監測Aβ斑塊的清除，而CSF和血液生物標記物可以提供關於治療對其他病理標記物影響的資訊
- 風險分層和預測：
- 整合不同的生物標記物信息有助於更精確地對個體進行風險分層，預測認知衰退和疾病進展的可能性。例如，基線Centiloid值可以預測達到Aβ-PET陰性所需的時間
- 個案化診斷決策：
- 根據患者的具體情況（例如年齡、共病、基因背景）選擇最合適的檢測組合，並考慮連續數值解讀以捕捉早期病理變化。
個人感想
- Amyloid PET最大的問題在於可做檢查的醫院的局限性和高價位，否則除了在非常早期的病人之外，整體的準確度和判讀的一致性還是比較好的。
- CSF 檢測最大的問題仍是在標準化，採檢的標準化，檢測方法和數值的標準化，判讀的cut-off值各家各有不同，不像amyloid PET 有centiloid值可遵循。
- CSF Aβ另一個問題是其在測出有amyloid 病理變化後（相當於amyloid PET陽性），即有floor effect，在數值上無法依據plauqe 的量再有明顯的變化，因此不太能夠做為追蹤anti-amyloid therapy治療效果的指標。
- 反而是CSF或plasma ptau-217的數值可能可以追蹤anti-amyloid therapy療效的依據之一。
- plasma biomarkers面臨的問題和CSF測量有些類似，但由於臨床使用的方便性，期待能夠加速其標準化檢測的制定。