Lancet Neurology 2024 總結：Dementia and Neuroscience

Dementia research in 2024: 研究和臨床治療

臨床應用：
- Anti-Amyloid immunotherapies (AATs) 已在多個國家和地區獲准用於治療因阿茲海默症引起的輕度認知障礙 (MCI) 或早期失智症。
- 包括中國、香港、以色列、日本、韓國、歐盟、阿拉伯聯合大公國和美國。
- 在美國，約有 9000 名患者正在接受 AATs 治療。
治療效果：
- AATs 可以減緩，但不能阻止或逆轉阿茲海默症失智症的進程。
靶點：
- AATs 僅針對阿茲海默症生物學的一個方面：類澱粉 β。
挑戰：
- 實際應用中的挑戰： 複雜的醫療協調、專業門診的可及性、診斷測試和輸液中心資源有限。
- 工作流程和網絡建設： 由於 AATs 是阿茲海默症的首個疾病修飾治療 (DMT)，因此相關的工作流程和網絡正在從頭開始建立。
安全性：
- 在西班牙馬德里舉行的 2024 年阿茲海默症臨床試驗會議上報告的臨床實務中 lecanemab 的經驗表明，AATs 的安全性結果與 AATs 隨機臨床試驗中報告的結果相似。
- 嚴重的類澱粉相關影像學異常 (ARIA) 仍然是一種罕見但嚴重的潛在副作用，影響約 1% 接受 AATs 的患者。

預防（無症狀之認知正常者）：
- 專注於在症狀出現之前更早地靶向類澱粉 β。
- 例如 AHEAD 3-45 (NCT04468659) 和 DIAN-TU (NCT06647498) 試驗。
其他靶點：
- 靶向 tau 蛋白或炎症的療法正在研究中。
其他療法：
- 基因治療和聯合療法已被提出或正在進行的試驗中進行研究。

阿茲海默症的類澱粉 β 確認：
- 對於 AATs，需要確認類澱粉 β 的存在。
- 現有診斷方法：
  - 腰椎穿刺進行腦脊髓液 (CSF) 分析： 侵入性較高，普及性受到限制。
  - 類澱粉 PET： 在美國，醫療保險和醫療補助服務中心現在涵蓋用於診斷和治療監測的類澱粉 PET 費用，這導致許多中心的使用量增加了 40 倍，但面臨巨大的產能限制。
- 血液檢測的進展：
  - 血漿 pTau217： 2024 年在大型世代研究中，血漿 pTau217 被確立為類澱粉 β 陽性的有效生物標記。這種方法可以擴大臨床實務中早期診斷的可及性，並克服 CSF 和 PET 檢測的局限性。
  - 血漿錯誤摺疊 α-突觸核蛋白： 2024 年的一項突破性技術是開發了可靠的血漿檢測方法，用於檢測來自神經元外泌體的錯誤摺疊 α-突觸核蛋白。對於巴金森病（Parkinson’s disease），血漿 α-突觸核蛋白可用於診斷和確定病程，並有可能用作未來開發其他中樞神經系統 (CNS) 蛋白病變（如 TDP-43 或與額顳葉失智症相關的錯誤摺疊 tau 蛋白）的血漿診斷方法的基礎。

修訂： 2024 年，阿茲海默症協會工作組發布了阿茲海默症診斷和分期標準的修訂版。
生物學分期： 此修訂基於生物標記建立了阿茲海默症的生物學分期，這可以為預防性試驗提供除了認知和生活功能外的替代終點指標。
爭議：
- 並非所有類澱粉 β 陽性的人都會發展成認知障礙，一些研究發現，一些具有類澱粉 β 和 tau 蛋白陽性的老年人在 90 多歲時仍具有正常的認知能力。
- 這引發了關於阿茲海默症是應該僅根據生物學還是生物標記和臨床症狀的組合來診斷的爭議。

背景：
- 阿茲海默症的早期診斷和管理至關重要。
- 傳統的診斷方法依賴腦部影像和腦脊髓液 (CSF) 分析，但有其局限性。
研究： Jia 等人的前瞻性多中心研究
- 方法：
  - 納入中國認知健康的參與者並追蹤長達 20 年。
  - 每 2-3 年評估認知變化。
  - 分析 CSF 生物化學標記、認知測試和影像數據。
- 結果：
  - 648 名參與者發展成阿茲海默症。
  - CSF 生物標記變化可在臨床診斷前 18 年檢測到。
  - CSF 生物標記包括： 類澱粉 β42、類澱粉 β42/40、磷酸化 tau 蛋白 181、總 tau 蛋白和神經纖維絲（neurofilament）輕鏈。
- 結論： 強調生物標記測量對於阿茲海默症早期檢測至關重要。

重要性： p-tau217 是一種重要的血液生物標記，與腦類澱粉病理高度相關。
研究： Palmqvist 等人的前瞻性研究
- 方法： 分析 1200 多名有認知症狀的老年人（67-81 歲）的血液樣本。
- 指標： p-tau217 與非磷酸化 tau 蛋白比率 (% p-tau217) 結合血漿類澱粉 β42/40 比率。
- 結果：
  - 該血液檢測在初級醫療機構（primary care setting）和次級醫療機構（secondary care setting）中識別阿茲海默症病理的診斷準確率為 88-92%。
  - 顯著優於標準臨床評估（專科門診 73%，初級醫療機構 61%）。
- 結論： p-tau217 血液檢測可有效識別阿茲海默症病理。

研究1： Frick 等人大型蛋白質組學研究
- 發現： 鑑定超過 300 種與晚發性阿茲海默症發病率相關的血液蛋白。
- 影響因素： 其中一半的關聯受 APOE4 基因型影響，APOE4 是晚發性阿茲海默症的最強遺傳風險因子。
研究2： 香港科技大學的研究團隊
- 方法： 開發血液生物標記檢測晶片，可測量 21 種與阿茲海默症相關的血液蛋白濃度。
- 評估的生物途徑： 免疫反應、血管功能和代謝。
- 結果：
  - 該評分系統有效區分阿茲海默症 (AUC 0.941-0.987) 和輕度認知障礙 (MCI) (AUC 0.843-0.895)。
  - 顯示不同族裔（華人和歐洲裔）的類澱粉病理。
  - 揭示阿茲海默症進展中五個生物過程的種族特異性失調

研究1： Gabitto 等人的研究
- 方法： 整合來自 BRAIN Initiative 的多模態細胞圖譜，分析 84 個不同病理的阿茲海默症供體的中顳迴細胞類型。
- 結果： 描繪阿茲海默症的時間軌跡，分為兩個階段：早期炎症反應和晚期神經元損失。
研究2： Green 等人的研究
- 方法： 分析來自 437 個個體的 165 萬個單核 RNA 測序數據。
- 結果：
  - 識別兩種大腦老化軌跡，其中一種導致阿茲海默症失智症。
  - 確定驅動類澱粉 β 和 tau 蛋白病理的關鍵神經膠細胞和神經元亞群