83
Movement disorders in 2024
Movement disorders in 2024: peripheral and outside the box
α-突觸核蛋白疾病的生物學定義和分期
- 背景： 既往基於臨床特徵的巴金森病診斷方式，通常在多巴胺能神經元已經嚴重受損且超過神經保護可以有效的患者中，導致神經保護劑的臨床試驗大多失敗。
- 突破： 透過在體內利用種子聚集測定法在腦脊髓液 (CSF) 中檢測病理性 α-突觸核蛋白的進展，促成針對神經元突觸核蛋白疾病的疾病定義和新的分期系統。
- 意義： 該系統可以在運動型巴金森病發作前客觀地識別高風險個體，這對於招募神經保護劑試驗的參與者至關重要。
周邊新型生物標記
- 挑戰： 與 CSF 相比，在高風險個體中尋找侵入性較小的週邊樣本來識別體內聚集的 α-突觸核蛋白，一直是進行預防疾病試驗發展時最大的障礙。
- 突破：
- 皮膚切片： 先前在血液中使用種子聚集測定法的嘗試遇到了方法學障礙，但新的研究提出了在皮膚切片樣本中識別病理性 α-突觸核蛋白（透過種子聚集測定法或免疫組織化學法）的數據。
- 血液： 除了種子聚集測定法（仍然是二元且不可量化的工具，限制了其作為進展生物標記的潛力）之外，研究人員還在血中鑑定出巴金森病和高風險個體的其他蛋白質生物標記。
- 血液中神經元外泌體： 從血液中的神經元外泌體中提取蛋白質，提供中樞神經系統 (CNS) 的分子資訊。
- 應用：
- 在巴金森病患者中定量 α-突觸核蛋白。
- 在肌萎縮性脊髓側索硬化症和額顳葉失智症患者的外周血中提取外泌體後，定量 TDP-43 和 tau 蛋白亞型。
共病病理
- 共病病理： 至少 10% 最初被診斷為巴金森病的患者患有其他疾病或共病理。
- 共病病理的類型： 包括具有神經膠細胞 α-突觸核蛋白聚集的多系統萎縮症，以及 tau 蛋白相關疾病，例如進行性核上性麻痺和皮質基底核症候群。
- 4R tau 蛋白病理學：
- 最近在進行性核上性麻痺 (PSP) 患者的周邊神經系統中發現了 4R tau 蛋白病理學。
- 因此，開發了一種使用頸部活檢皮膚組織的 4R tau 蛋白播種測定法，並證明了其在檢測 PSP 患者的 4R tau 蛋白播種方面具有 87.5% 的敏感性（Sensitivity）和 95% 的特異性（Specificity）。
- Tau 蛋白播種測定法比較： 另一項使用 TauK18 和 TauK19 作為底物的 4R tau 蛋白和 3R tau 蛋白播種測定法的研究發現，患有 PSP 或皮質基底核症候群的個體的 4R 和 3R tau 蛋白播種活性高於與突觸核蛋白病相關的巴金森症患者。
遺傳學發展
- 帕金森病生物標記研究計劃 (PPMI) 世代： 經由α-突觸核蛋白播種測定法相關的研究結果來評估 PPMI 世代中巴金森病參與者的異質性，患有 LRRK2 和 PRKN 致病性基因變異的個體的 α-突觸核蛋白病理學少於特發性巴金森病患者，無論是在死後還是在腦脊髓液或腦組織中的 α-突觸核蛋白播種測定法中檢測到的結果都是如此。
- GWAS 研究結果： 最近一項 GWAS 研究包括 2779 名 PSP 患者（2595 例經死後病理解剖證實）和 5584 名歐洲血統的健康對照者，確定了 6 個易感基因座：5 個已知（MAPT、MOBP、STX6、RUNX2 和 SLCO1A2）和 1 個新基因座（C4A）。
- APOE ɛ2 ： 值得注意的是，APOE ɛ2 成為 PSP 的一個風險因子，這與該基因降低阿茲海默症風險的發現形成對比，因此，引發了關於不同 tau 蛋白種類在 PSP（4R tau 蛋白）與阿茲海默症（3R 和 4R tau 蛋白）中作用的問題。
臨床試驗和治療進展
研究設計： 這項為期 14 個月的第 2 期、雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗發現，GLP-1 受體促進劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonists） lixisenatide 可改善運動症狀。
- 這項成功的臨床試驗解決了聚集的突觸核蛋白與胰島素阻抗之間的關聯，胰島素阻抗見於糖尿病患者，他們往往患有更快速進展的運動型巴金森病和認知能力下降。
Advances in sleep research in 2024
睡眠的廢物清除功能
- 類淋巴系統假說：
- 運作機制： 睡眠時，大腦中的類淋巴系統可能透過由動脈搏動產生的靜水壓力梯度驅動，並主要在非快速動眼睡眠期間被激活，利用腦脊髓液 (CSF) 清除代謝廢物，例如類澱粉 β 和 α-突觸核蛋白。
- 老化影響： 老化可能會影響此過程，破壞睡眠品質和數量，導致毒素清除能力受損，並可能增加罹患神經退化性疾病的風險。
- 反駁證據：
- 研究： 一項研究透過測量小鼠在睡眠、清醒和麻醉狀態下大腦中的清除率和液體運動， 結果發理在睡眠和麻醉期間，分子（如dextran）的運動顯著減少，表明睡眠期間大腦清除率下降。
- 結論： 睡眠期間大腦廢物清除的確切機制和效用仍存在爭議，需要更多研究來釐清。
睡眠壓力的生物學基礎
- 研究方向： 探討突觸強度與腦電圖 δ 波在小鼠模型中的關係。
- 研究發現： 即使在恆定睡眠驅動力最小的情況下，前額葉皮質的突觸強度增強也能延長非快速動眼睡眠時間。
- 結論： 這些發現表明，前額葉皮質的突觸強度增強會促進局部神經元超極化並引發哺乳動物的睡眠壓力，這可能對睡眠依賴性記憶的形成和鞏固至關重要。
基因對睡眠障礙的影響
不寧腿症候群 (Restless Legs Syndrome, RLS)
- 遺傳因素：
- 大型 GWAS 薈萃分析： 一項針對超過 10 萬名腿不寧症候群患者和 150 萬名歐洲裔對照者進行的全基因組關聯研究 (GWAS) 薈萃分析，確認了所有已知的基因座（例如 MEIS1 和 BTBD9，這兩個主要相關基因），並將與該疾病相關的風險基因座數量增加到 164 個，包括 X 染色體上的三個變異。
- 性別差異： 儘管腿不寧症候群的遺傳性在女性中顯著較高，但性別之間的遺傳相關性接近 1（顯示兩性之間存在很大程度重疊的遺傳傾向）。
- 藥物開發靶點： 這項基因研究確定了藥物開發的靶點（例如麩胺酸受體 1 和 4）。
- 遺傳因素：
猝睡症第一型 (Narcolepsy type 1)
- 遺傳因素：
- 大型 GWAS 研究： 一項針對猝睡症第一型患者的大型全基因組關聯研究證實了與 HLA（例如 HLA-DQB1*06:02）和 T 細胞受體 α 的關聯，並發現了幾個新的遺傳標記，所有這些標記都參與免疫系統調節。
- 免疫機制：
- 既往觀點： 先前的證據表明猝睡症第一型具有自體免疫起源，並且 T 細胞對下視丘泌素的反應性增加；然而，T 細胞是否在神經元破壞中起主要作用仍不清楚。
- 最新研究不支持： 最近一項研究探討了猝睡症第一型患者下視丘和丘腦區域的小神經膠質細胞密度是否高於對照組（健康對照組和一般人群），以及病程短的患者是否高於病程長的患者。該研究包括 41 名猝睡症第一型患者（21 名成人，20 名兒童，其中 10 名患者在過去一年內發病）和 35 名對照組，結果發現沒有證據顯示小神經膠質細胞密度增加，即使在接近疾病發作時測量也是如此。
- 研究結論： 這些發現不支持在下視丘泌素神經元破壞過程中存在神經炎症，這與缺乏有效的免疫療法一致。
- 治療新策略：
- 食慾素受體促效劑： 使用食慾素orexin受體 2 的促效劑，這類促效劑比針對受體 1 的促效劑更安全。
- TAK-994 臨床試驗： 隨機安慰劑對照試驗顯示，接受該藥物治療 8 週的猝睡症第一型患者在清醒度、嗜睡和猝倒症方面的改善程度優於接受安慰劑的參與者。然而，TAK-994 與三名接受 90 毫克或 180 毫克劑量的參與者的肝毒性影響有關。
- TAK-861 臨床試驗： 另一種預期不會產生肝毒性影響的食慾素orexin受體 2 促效劑 TAK-861 在另一項隨機安慰劑對照研究 (NCT05687903) 中進行了研究，但結果尚未公佈。
- 遺傳因素：
睡眠呼吸中止症的治療
GLP-1 受體促進劑：
- Tirzepatide 臨床試驗： 兩項針對患有中重度阻塞性睡眠呼吸中止症和肥胖症的成人（無論是否接受過正壓呼吸治療）進行的 3 期、雙盲、隨機、對照試驗，比較了 Tirzepatide（一種 GLP-1受體促進劑）與安慰劑在 1 年內的療效和安全性。
- 試驗結果： Tirzepatide 減少了呼吸中止-低通氣指數、體重和缺氧負荷，並改善了與睡眠相關的患者報告結果，且不良反應大多為輕中度胃腸道反應。