Limbic-Predominant Age-Related TDP-43 Encephalopathy（LATE）是一種常見於高齡者的神經退行性疾病，與 TDP-43 蛋白病變有關，主要影響海馬迴與邊緣系統，導致記憶喪失及認知功能下降。由於其臨床表現與阿茲海默症（Alzheimer’s Disease, AD）高度相似，LATE 長期被誤診為 AD，影響臨床診斷與治療選擇。本篇文章提供 LATE 的臨床診斷標準，包括可能 LATE（Possible LATE）與極可能 LATE（Probable LATE），並探討其與 AD 的鑑別診斷、影像學特徵及臨床影響.
重要提問
1. 什麼是 LATE？它與阿茲海默症有何不同？
2. LATE 與阿茲海默症可以共存嗎？會產生什麼影響？
3. 如何診斷 LATE？有哪些標準可用來識別這種疾病？
4. 如何區分 LATE 和阿茲海默症？有哪些鑑別診斷的關鍵？
5. LATE 目前有哪些影像學指標可以輔助診斷？
6. 問：LATE 的臨床意義為何？為什麼需要關注這種疾病？
Clinical criteria for limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy
文獻出處
背景
定義與範圍：LATE-NC 是指在病理解剖中發現的邊緣系統優勢型年齡相關 TDP-43 腦病變，可能伴隨或不伴隨類澱粉斑塊及神經纖維纏結（阿茲海默症神經病理學變化，簡稱 ADNC）。
- TDP-43 蛋白病變：為 LATE-NC 的核心病理特徵，決定此疾病的本質。
- 併存之病理狀態：可單獨出現，也可能與 ADNC 同時存在，造成診斷及預後上的差異。
臨床表現：病理解剖確認 LATE-NC 的個體，多在生前呈現記憶障礙性認知失調，與輕度認知障礙（MCI）或阿茲海默症相似，難以區分。
- 記憶障礙症狀：主要表現為記憶衰退，臨床上與阿茲海默症或輕度認知障礙的症狀相重疊，增加診斷難度。
盛行率與影響族群：多項研究顯示 LATE-NC 在老年族群中非常常見。
- 高盛行率：約有 1/3 的 85 歲以上個體受到影響；整體而言，超過 10% 的 65 歲以上者可能受影響，而在 85 歲以上者中比例約為 25% 至 40%。
- 獨立影響：LATE-NC 對記憶衰退有獨立影響，並不完全依賴 ADNC 的存在。
診斷挑戰與生物標記局限：目前臨床上難以在生前區分 LATE-NC 與阿茲海默症，部分原因在於兩者病理及臨床表現的重疊。
- 共病現象：LATE-NC 與 ADNC 常在同一腦區（尤其是邊緣系統）同時出現，共病時可明顯加速認知功能下降。
- 生物標記不足：雖然類澱粉及 tau 生物標記已有長足發展，但針對 LATE-NC 的分子特異性與靈敏度兼備的生物標記仍未問世，影響了準確診斷。
- 診斷準則缺乏：目前尚未建立專門針對 LATE-NC 的臨床診斷指引，這限制了病因研究及治療策略的發展。
臨床診斷指引制定的迫切性：2023 年 5 月，多位專家（包括臨床醫師、試驗專家、病理學家、神經影像學家、神經化學家、基礎科學家及社區研究者）召開會議，共同探討建立 LATE 臨床診斷指引的重要性。
criteria準則
情境一：LATE-NC 獨立存在
- LATE-NC為主要驅動因素：在此情境下，LATE-NC 被認為獨立於顯著（超過低程度）的阿茲海默症神經病理學變化（ADNC），可能為臨床表現的主要驅動因素。
- 診斷選項：可診斷為極可能 Probable LATE或可能 possible LATE。
情境二：LATE-NC 與阿茲海默症病理共存
- 共同促成作用：當懷疑或生物標記確認存在阿茲海默症神經病理學變化（ADNC）時，LATE-NC 與阿茲海默症病理皆被視為臨床表現的促成因素。
- 診斷限制：由於目前 LATE 生物標記技術仍受限制，建議在此情境下僅診斷為可能 LATE。
診斷分層與標示
- 極可能 LATE：僅可在 LATE-NC 被視為臨床症狀主要驅動因素的情境下診斷。
- 可能 LATE：可適用於獨立診斷情境或與阿茲海默症診斷共同懷疑時。
- 確定 LATE：目前僅能透過病理解剖確認 LATE-NC 以達到確定診斷。
核心臨床症候
漸進性情節記憶喪失 (必要）：LATE 最顯著的認知特徵為漸進性情節記憶喪失，亦稱為「顳邊緣失憶症」或「海馬型失憶症」，其特點在於即時記憶（或編碼）相對保存，但延遲回憶明顯不足，且即使提示或識別測試亦難以顯著改善。
輕度語意記憶缺損 （必要）：除情節記憶障礙外，LATE-NC 病理解剖確認的患者常呈現輕度語意記憶缺損。
- 類別流暢性受損：在測試中，患者在類別流暢性（例如：產生動物名稱）的表現較詞彙流暢性（例如：以字母 F 開頭的詞彙）更易受影響。
- 對物命名困難：可能出現輕微的對物命名障礙，有些案例中對著名事件或人物的語意記憶缺陷更為明顯。
其他認知域相對保留：除記憶與語意記憶外，其餘認知功能大多在 LATE 進展的早期階段保持相對正常。
病程進展緩慢至少前兩年只有失憶相關症狀：LATE 常具有較緩慢的臨床進展，失憶症候可持續數年。
- 持續時間指標：雖無明確年份切點，但持續 2 年或以上相對孤立的失憶症候是常見現象，有助於支持 LATE-NC 的診斷。
- 進展與其他認知域發展：病程越長而其他皮層認知功能未明顯衰退，則越支持 LATE-NC 優於 ADNC 的可能性。
年齡大於75歲：LATE-NC 的發生率隨著年齡增加而提高，特別在 80 至 90 歲患者中更為常見。
- 低齡罕見性：在 75 歲以下患者中，特別是「純」LATE（即僅存在低程度 AD 病理）的情形較為罕見。
對極可能或可能 LATE 臨床診斷所必需的支持性影像學檢查
顯著海馬迴萎縮 （必要）：
- 此萎縮程度與全腦萎縮不成比例，顯示出與典型阿茲海默症不同的病理特性。
Scheltens’ 中側顳葉萎縮評分：患者常具有 Scheltens’ 中側顳葉萎縮（MTA）評分為 3 或 4。
側溝擴大與鄰近皮質變薄：collateral sulcus顯著擴大及相鄰皮質結構變薄。
可能 LATE (Possible LATE)
核心臨床症候與海馬萎縮：
核心臨床症候（主要為漸進性記憶喪失）加上明顯的海馬迴萎縮，雖足以支持診斷 LATE，但由於目前難以與阿茲海默症（尤其是邊緣系主導型 AD）完全區分，因此僅能歸類為「可能 LATE」。
- 進一步支持： 若增加其他支持性特徵，可進一步確定為極可能 LATE（見下節）。
極可能 LATE (Probable LATE)
額外支持性特徵：
除了核心臨床症候與海馬迴萎縮外，必須利用生物標記研究排除阿茲海默症神經病理學變化（ADNC），以提高臨床症候背後病因的確定性。AD 生物標記的應用：排除 AD 作為認知症狀的驅動因素。
- 核心 1 生物標記（Core 1 biomarkers）：
- Amyloid PET
- 腦脊髓液 (CSF) Aβ42/40 比值
- 腦脊髓液磷酸化 tau (p-tau)181/Aβ42 比值或 總 tau (t-tau)/Aβ42 比值
- 診斷依據：
若上述任何一項生物標記結果呈陰性，即可有效排除 ADNC。
- 核心 1 生物標記（Core 1 biomarkers）：
重要注意事項：
- 血漿生物標記：
- 考量其發展尚處於動態變化與驗證階段，故目前不正式納入準則；不過預期血漿 Aβ42/40、p-tau181、p-tau217 等指標將在不久的將來扮演重要角色。
- 其他鑑別診斷：
- 在無 ADNC 的情況下，仍需考慮其他可能的診斷，如原發性年齡相關 tau 病變 (PART) 或血管性認知障礙與失智症 (VCID)；但這些病因通常不會出現如此顯著的海馬萎縮，且 VCID 伴隨有其他特定臨床與影像學特徵。
- 僅有 Aβ 陽性結果不足以排除 LATE：
- 單獨 Aβ 陽性不意味著 AD 是主要病理驅動，因為神經纖維纏結（tau 病理）與神經退化、突觸喪失更直接與認知症狀相關。
- 進一步檢測 tau 病理：
- 目前可採用 tau PET 或 p-tau181；未來可能納入與 tau 負荷直接相關的其他標記（如 p-tau-T205、MTBR-243、C-terminal tau fragments）。
- tau 病理結果的解讀：
- tau 陰性： 若 tau PET 掃描（含中側顳區域）或 CSF p-tau181 呈陰性，即使 Aβ 陽性，此類 A+T– 患者通常進展緩慢，較符合臨床前 AD 表現，進而支持 ADNC 不是主要驅動病因。
- tau 陽性： 若 tau 測量呈陽性，則應考慮 LATE-NC 與混合 ADNC 的可能性。
- CSF p-tau181 的時間性：CSF p-tau181 陽性可能在 PET 尚未偵測到明顯中側顳 tau 之前出現，從而可能提高陰性結果的特異性；但對於早期 Braak 分期（≤ Braak 4）敏感度有限，需要進一步研究以確定合適的閾值。
- 最終判斷建議：
- 若 Core 1 生物標記呈陽性但 tau 測量結果為陰性，則建議僅診斷為「可能 LATE」
- 若 tau 呈陽性，則應考慮 LATE-NC 與 ADNC 混合病理。
- 血漿生物標記：
額外支持性特徵
FDG-PET 應用：
無典型 AD 或 FTLD 模式：FDG-PET 未呈現阿茲海默症常見的後側顳頂葉低代謝模式，也未出現顳葉變異型額顳葉失智症中前顳/前島葉低代謝的特徵
下顳/中顳比率上升：FDG-PET 顯示下顳區與中顳葉之間的代謝比率上升，且缺乏其他退化性模式。
與 frontal supraorbital (FSO) 測量比率下降的結合，可能進一步提高分類準確度。
- 結構性中側顳葉改變：結構性MRI影像發現海馬迴頭部和前側entorhinal cortex和perirhinal （ERC/PRC）嚴重萎縮，並伴有下顳/中顳比率上升，提示 LATE 的可能性。
阿茲海默症神經病理學變化（ADNC）病患合併可能 LATE（Possible LATE） 診斷的臨床準則
- AD 與 LATE 難以分離的挑戰：
- 病理重疊：TDP-43 病理（LATE-NC）與神經纖維纏結（ADNC）在邊緣系統（例如杏仁核、嗅周皮質、海馬）中有顯著重疊。
- 共同臨床表現：兩者均表現為顳邊緣記憶喪失，作為疾病早期的共同特徵。
- 高共病率：在 85 歲以上患者中，約 50% 嚴重 ADNC 病例合併有 LATE-NC，而在缺乏 ADNC 的腦部中 LATE-NC 約見於 25%；合併病理常與認知衰退速度加快相關。
- 共同遺傳危險因子：載脂蛋白 E (APOE) ε4 等位基因對 ADNC 與 LATE-NC 均為危險因子。
建立可能 LATE 診斷的假設與支持依據：
- 以 AD 病理為基準：
- 假設已根據 tau 病理或其他與阿茲海默症相對特異的下游神經退化證據（例如 FDG-PET 呈現後顳及頂葉低代謝、皮質萎縮模式）確立 AD 診斷。
- 在 AD 背景下支持 LATE 作為促成因素：
- 當病患同時符合Aβ 與 tau 生物標記（即 Core 1 與 Core 2 均陽性）時，儘管 AD 病理已存在，這些標記也支持 LATE 可能作為認知症狀的一個促成因素。
- 由於目前生物標記的限制及缺乏明顯的臨床特徵，即使有臨床和影像學上LATE的特徵，此情境下僅能給予「可能 LATE」的診斷，而非更高確定度的分類。
- 以 AD 病理為基準：
核心臨床症候與特徵
- 記憶與非記憶功能間的相對衰退：
- 單純 AD 通常為記憶障礙加上多領域認知衰退，但當 LATE 同時存在時，記憶功能受損程度可能明顯超過其他認知域。
- 臨床進展特徵：
- 相較於典型 AD，合併 LATE 的病患通常臨床進展更快且症狀更嚴重。
- 個體間異質性： 由於 AD 的進程具有高度異質性，單一病患的情況可能難以完全依據上述標準區分是否合併 LATE。
- 記憶與非記憶功能間的相對衰退：
2必要支持性特徵
- 結構性影像學檢查—以海馬迴為主：
- 海馬萎縮超出 AD 預期：在早期臨床階段，若 Scheltens’ MTA 評分為 3 或 4，可作為支持性證據。
- 萎縮模式的其他指標：
- 前部較重於後部的海馬萎縮模式可能提供額外支持，但尚需更多驗證。
- 海馬萎縮與 tau 病理不匹配：
- 當海馬萎縮程度遠超過中顳葉神經纖維 tau 病理（以 tau PET 評估）所能解釋的範圍，則呈現出不匹配現象，支持合併 LATE-NC。
- FDG-PET 評估：
- FDG-PET 下顳/中顳（IMT）比率增加已證實能顯示出區分 LATE-NC 與 ADNC 的影像模式，但在混合病理案例中，此模式可能只呈現中間狀態。
- 特別是中間型的下顳/中顳（IMT）比率，已被證明與 ADNC+LATE-NC 混合病理相關，但目前在臨床操作上仍存在困難。
- 結構性影像學檢查—以海馬迴為主：
進一步研究方向
- TDP-43 專屬生物標記的發展
- 開發能直接偵測 TDP-43 病理的生物標記，並分析其與 LATE-NC 及其他 TDP-43 神經退化疾病的關聯。
- 基於影像生物標記的臨床診斷可能機率區分
- 在大型研究中分析單獨影像生物標記或結合臨床特徵，精確區分 TDP-43 與非 TDP-43 病理的存在的機率。
- 海馬萎縮程度與 FDG-PET 模式的具體概率
- 根據 tau 病理負荷或 AD的分期，確定 LATE-NC 存在的具體機率，特別是在 ADNC 與 LATE-NC 混合情況下，如何以海馬萎縮作為指標。
- MRI 與 FDG-PET 評估方法比較
- 探討視覺評估與定量測量（如海馬體積、FDG-PET 代謝值）在診斷 LATE-NC 中的效能。
- 多元族群與社會經濟背景的研究
- 評估不同種族及社經背景的族群，了解這些因素對 LATE-NC 診斷機率的影響，提升研究結果的普遍性。
- 性別與年齡等基本參數的影響
- 深入探討性別、年齡等基本參數在診斷 LATE-NC 的影響。
- 基因危險因子的角色
- 了解基因危險因子（如 APOE ε4）對 LATE-NC 診斷的影響及其在未來診斷中的潛在應用。
- 認知與非認知臨床表現的量化
- 研究不同認知及非認知症狀的嚴重程度與比例，特別是在混合 LATE-NC 與 ADNC 病患中，是否存在記憶缺損與其他認知面向缺損比例之間的閥值。
- β 類澱粉沉積的影響
- 探討上游 β 類澱粉沉積（及其相關治療）的變化如何影響 LATE-NC 的發展與進程。
重點問答
1. 什麼是 LATE？它與阿茲海默症有何不同？
答：LATE 是一種影響年長高齡者的神經退化性疾病，與 TDP-43 蛋白病變有關，主要導致記憶喪失及認知功能下降。
．LATE 與阿茲海默症（AD）病理變化不同，但臨床表現高度相似，容易被誤診為 AD。
．LATE 主要影響海馬迴及邊緣系統，導致顳葉邊緣型健忘（temporolimbic amnesia），即短期記憶受損，且提示後無法顯著改善。
．LATE 的病程比 AD 緩慢，如果患者在數年間只有記憶障礙，其他認知功能（如執行功能、視覺空間能力）相對保留，則可能是 LATE 而非 AD。
2. LATE 與阿茲海默症可以共存嗎？會產生什麼影響？
答：是的，LATE 和 AD 常常共存，這種共病狀態可能加速認知功能退化。
．研究顯示，在 85 歲以上人群中，LATE-NC（LATE 的病理變化）影響約 30 到 40% 的人，其中許多人同時具有 ADNC（AD 的病理變化）。
．當 LATE 單獨存在時，疾病進展較慢，但當 LATE 與 AD 共病時，患者的認知功能會下降得更快。
3. 如何診斷 LATE？有哪些標準可用來識別這種疾病？
答：目前 LATE 的診斷依據 臨床症狀、影像學變化和生物標記 來進行判斷，並分為 可能 LATE（Possible LATE）和 極可能 LATE（Probable LATE）。
診斷標準
．臨床症狀
主要表現為進行性記憶喪失，且符合 「顳葉邊緣型健忘」 的特徵。
病程緩慢（至少 2 年以上），且其他認知功能在早期相對保留。
通常發生在 75 歲以上。
．影像學特徵
顯著的海馬萎縮，且通常比 AD 更嚴重。
內側顳葉（MTL）明顯變薄。
FDG-PET 顯示內側顳葉低代謝，但後顳頂葉代謝較為保留（與典型 AD 不同）。
．生物標記
Probable LATE：Aβ（類澱粉蛋白）陰性。
Possible LATE：Aβ 陽性，但 Tau PET 或 CSF p-tau181 陰性（即 A+T-）。
4. 如何區分 LATE 和阿茲海默症？有哪些鑑別診斷的關鍵？
答：LATE 和 AD 的主要鑑別點在於 Aβ 和 Tau 的生物標記結果，以及影像學特徵。
．LATE 的可能性較高時
A-（類澱粉蛋白陰性）+ 嚴重海馬萎縮 →極可能 LATE
A+（類澱粉蛋白陽性）+ T-（Tau 陰性）→ 可能 LATE
．AD 的可能性較高時
A+T+（類澱粉蛋白與 Tau 均陽性）→ 可能為 AD，但若海馬過度萎縮，需考慮共病 LATE
5. LATE 目前有哪些影像學指標可以輔助診斷？
答：由於目前缺乏 TDP-43 的特異性生物標記，影像學是 LATE 診斷的重要工具。
．LATE 的影像學特徵
MRI 顯示顯著的海馬萎縮，並且程度可能超過 AD。
FDG-PET 顯示內側顳葉（MTL）低代謝，但後顳頂葉相對保留（與典型 AD 不同）。
內側顳葉萎縮的前後萎縮程度不同
LATE 主要影響海馬頭部和內嗅皮質。
AD 則影響整個海馬。
6. 問：LATE 的臨床意義為何？為什麼需要關注這種疾病？
答：LATE 是一種長期被忽視但影響廣泛的失智症病因，且對於 AD 的治療策略具有重大影響。
．關注 LATE 的重要性
LATE 是 85 歲以上長者常見的失智症病因，且影響近 40% 高齡人群。
LATE 經常被誤診為 AD，導致患者可能接受不合適的治療。
目前的抗類澱粉蛋白藥物（如 Lecanemab）是否對 LATE 具有療效仍不清楚，區分 LATE 和 AD 可能影響治療決策。
隨著生物標記技術的進步，未來可能會有專門針對 LATE 的治療策略，因此早期識別 LATE 對於個人化醫療至關重要。
個人想法
- LATE 診斷仍然缺乏特異性生物標記TDP-43， 目前已在進行開發中，但可能仍需一段時間。
不過用MRI（嚴重的海馬體萎縮）和FDG-PET（內側顳葉代謝減少）來區分 LATE和AD已跨出了一步，給臨床醫師多一些線索來診斷，期待之後有更精確的量化標準。
除了 AD，LATE 也有可能與其他疾病（如路易體失智症、血管性失智症）共存，但此篇文章的討論較少涵蓋這些疾病之間的區別，應該是因為相關的資訊還不多，其它疾病也不像AD有明確的生物標記來診斷。