隨著阿茲海默症類澱粉抗體藥物的問世，如何兼顧「類澱粉蛋白清除」與「副作用風險控管」，成為治療設計中的核心挑戰。Donanemab 雖具顯著療效，但其治療過程中出現的類澱粉蛋白相關影像異常（ARIA），特別是 ARIA-E，常令臨床醫師望而卻步。
此文是TRAILBLAZER-ALZ 6 臨床試驗的結果，一個針對 Donanemab 給藥策略優化的第三期臨床試驗。
Q1：本研究的核心目的是什麼？
Q2：此研究的設計上有何關鍵之處？
Q3：漸進式劑量調整對腦中類澱粉蛋白清除效果是否與標準劑量相當？
Q4：漸進式調整是否有效降低 ARIA-E 發生率與嚴重度？
Q5：漸進式劑量在 APOE ε4 同型合子（高風險族群）中是否也能降低 ARIA-E？
Q6：漸進式劑量是否同樣能降低 ARIA-H（出血型）或相關併發症？
Q7：解讀此文章結果時需特別注意那部分？
Modified titration of donanemab reduces ARIA risk andmaintains amyloid reduction
文獻出處
背景
類澱粉蛋白標靶治療（如 donanemab 與 lecanemab）已獲准用於治療阿茲海默症，這類藥物透過清除腦部類澱粉蛋白來延緩疾病進程。
然而，類澱粉蛋白相關影像異常（amyloid-related imaging abnormalities, ARIA）是常見且關注的副作用，主要分為：
ARIA-E（水腫型）— 與藥物治療有直接關聯。
ARIA-H（出血型）— 包括微出血與 hemosiderin 沉積。
TRAILBLAZER-ALZ 2 的資料顯示：ARIA-E 發生率為 24%，ARIA-H 為 31.4%。
APOE ε4 基因攜帶者（特別是同型合子）與 MRI 顯示有出血病灶或皮質鐵沉積者，風險顯著上升。
90% ARIA-E 發生於治療初期6個月內，因此推論劑量調整策略可能有效減少此風險。
Donanemab 的標準劑量為：前三劑每月700mg，之後提升至每月1400mg。
此研究（TRAILBLAZER-ALZ 6）的主要目的即在探討改變劑量上調策略是否可有效降低 ARIA 發生率，並持續維持清除腦中類澱粉蛋白的效果。
研究方法
Study design（研究設計）
本研究為一項雙盲、隨機分派、多中心之三期臨床試驗（phase 3b），編號為 NCT05738486。
共納入 843 位早期症狀性阿茲海默症患者，依照 baseline 類澱粉蛋白量與 APOE ε4 基因型分層，1:1:1:1 隨機分配至四組：
標準劑量組：每月700mg × 3 次 → 接續每月1400mg。
漸進式調整組：起始350mg → 第三劑達1400mg。
跳劑組：間隔時間較長，跳過幾次給藥。
Cmax組：初期密集劑量，迅速達最大血中濃度。
四組於第16週累積用量相同，盲法維持一致（某些給藥時間以安慰劑遮蔽）。
研究追蹤至第76週，類澱粉蛋白（PET）與腦部MRI掃描於第24、52、76週進行評估。
停藥標準：PET 測得 CL 值 <11 或 11–25 間持續兩次達標。
Participants（受試者）
納入標準：
年齡 60–85 歲。
過去 ≥6 個月記憶衰退。
MMSE 介於 20–28。
PET 顯示腦部有類澱粉蛋白沉積。
排除標準：
其他神經性疾病（帕金森氏症、其他型失智、腦部感染、癲癇等）。
MRI 顯示已有 ARIA-E、>4 個微出血、>1 處皮質鐵沉積、大型出血或嚴重白質病變（Fazekas score 3）。
與 TRAILBLAZER-ALZ 2 不同的是：本研究不要求有 tau 蛋白病理證據。
Outcomes（主要與次要觀察指標）
主要終點：第24週 ARIA-E 發生率之相對風險下降（relative risk reduction, RRR）。
採 Bayesian 邏輯回歸模式進行比較。
次要終點：
類澱粉蛋白減少幅度（PET）。
ARIA-H 發生率與嚴重度。
donanemab 藥物動力學數據（PK）。
探索性終點：
血中磷酸化 tau217 (p-tau217)的變化。
輸注反應的發生頻率與嚴重程度。
Pharmacokinetics（藥物動力學）
依預定時間收集血清濃度樣本（週 0、4、8、12、24），並計算：
藥物累積量。
濃度-時間曲線下的面積（AUC）。
穩定狀態平均濃度（Caverage,ss）。
結果顯示，標準組與漸進式調整組在第12週後濃度曲線幾乎完全重疊。
Pharmacodynamic effect and biomarkers（藥效與生物標記）
PET影像用於評估類澱粉蛋白降低幅度。
ANCOVA 模型校正baseline 值與年齡。
p-tau217 採 Eli Lilly 自行開發的 MSD 平台分析。
主要評估時間點為第24週與第52週。
統計分析
主要終點達成條件為：某劑量組在第24週達成降低至少≥20% 危險性 （relative risk reduction, RRR ）的機率 >80%。
使用 Bayesian logistic regression 模型分析 ARIA-E 的 RRR。
Cox 風險模型用於分析 ARIA-E 發生時間差異。
所有安全性分析皆基於服用過至少一次藥物的受試者（safety set）。
結果
Participants（受試者概況）
共2,529位早期症狀性阿茲海默症患者進行初步篩選，最終843位隨機分配至四組：
標準劑量組（n=208）
漸進式調整組（n=212）
跳劑組（n=210）
Cmax 組（n=213）
四組在人口學與基線特徵上相當，包括：
APOE ε4 攜帶比例（約64%）
MMSE 平均約為24.5
類澱粉蛋白 Centiloid 值平均約為85
大多數參與者來自美國，種族以白人為主（>90%）
主要終點：ARIA-E 發生率）
第24週 ARIA-E 發生率
標準組：23.7%
漸進式調整組：13.7%
跳劑組：18.6%
Cmax組：18.3%
漸進式組顯著達成主要終點
相對風險下降（RRR）為40.5%
後驗機率達成 ≥20% RRR：94.1%（超過門檻80%）
ARIA-E 嚴重度顯著降低
MRI 顯示漸進式組 ARIA-E 嚴重程度較輕（P=0.011）
無發現 radiographically severe 等級
無ARIA-E者比例：漸進式組86.3%，標準組76.3%
時間發生分析（Kaplan–Meier）
ARIA-E 發生時間明顯延後（P=0.016）
ARIA-H and macrohemorrhage
ARIA-H 發生率（24週）
標準組：25.1%
漸進式組：20.3%
未達顯著差異（後驗機率47.9%）
皮質鐵沉積（cortical superficial siderosis）
顯著降低（12.6% → 6.6%）
RRR 45%，後驗機率 92.3%
ARIA-E 與 ARIA-H 並發發生者
標準組：15.5%
漸進式組：9.9%
RRR 33.7%，後驗機率 80.5%（達顯著）
嚴重不良事件：腦出血
標準組：1例 macrohemorrhage（0.5%）
漸進式組：2例 macrohemorrhage（0.9%），其中1例死亡
死亡個案屬於 APOE ε4 雜合基因型，接受 thrombolytic 後引發大範圍腦出血，強調 ARIA 可能模仿中風，需慎用血栓溶解劑
Safety（安全性）
嚴重不良事件（SAE）
標準組：8.7%
漸進式組：9.9%
停藥比率
因不良事件停藥：標準組3.9%，漸進式組5.2%
常見不良事件（TEAE）
ARIA-E：23.7%（標準），13.7%（漸進式）
頭痛：19.8% vs. 15.1%
ARIA-H：15.9% vs. 13.2%
輸注相關反應（infusion reaction）：13.5%（標準）vs. 17.0%（漸進式）
跌倒、眩暈、COVID-19 亦列為前五大不良事件
嚴重輸注反應
標準組1人（0.5%），漸進式組2人（0.9%）
Pharmacokinetics（藥物動力學）
標準組與漸進式組在第12週之後的血清濃度曲線完全重疊，顯示兩組最終的血中暴露量相當。
Donanemab 累積 AUC(0–12週) 與平均穩定濃度一致，確保藥效可比性。
攝取量一致性支持漸進式調整策略在藥動學上的等效性。
藥效與生物標記
腦部類澱粉蛋白（PET）
第24週平均下降幅度（Centiloids）：
標準組：-58.8 CL
漸進式組：-56.3 CL
無顯著差異（P值非顯著），兩組達成類似效果
達成停藥標準比例
類澱粉濃度 <24.1 CL：標準組56.7%，漸進式組50.7%
類澱粉濃度 <11 CL：標準組34.0%，漸進式組32.3%
p-tau217
漸進式組與標準組在第24週皆呈現顯著下降（log10下降約0.14），無顯著組間差異（P<0.0001）
ARIA-E 發生率比較（24 週）
漸進式調整組在第 24 週顯著降低 ARIA-E 發生率。
| 組別 | ARIA-E 發生率 |
|---|---|
| 標準組 | 23.7% |
| 漸進式調整組 | 13.7% |
| 跳劑組 | 18.6% |
| Cmax 組 | 18.3% |
漸進式組無 severe ARIA-E
APOE ε4 基因型分層的 ARIA-E 發生率
漸進劑量對 APOE ε4 同型合子高風險族群風險下降最明顯，從 57.1% 降至 19%。
| 基因型 | 標準組 ARIA-E 發生率 | 漸進組 ARIA-E 發生率 |
|---|---|---|
| 同型合子（ε4/ε4） | 57.1% | 19.0% |
| 異型合子（ε3/ε4） | 23.0% | 14.0% |
| 非攜帶者（ε3/ε3） | 15.0% | 12.0% |
前五大治療相關不良事件（TEAEs）
ARIA-E 為最常見不良事件，但在漸進式組顯著降低。輸注反應在漸進組略高，可能與盲法設計有關。
| 不良事件類型 | 標準組 (%) | 漸進組 (%) |
|---|---|---|
| ARIA-E | 23.7% | 13.7% |
| 頭痛 | 19.8% | 15.1% |
| ARIA-H | 15.9% | 13.2% |
| 輸注相關反應 | 13.5% | 17.0% |
| 跌倒 | 7.7% | 9.0% |
討論
ARIA-E 發生率顯著下降，確認漸進劑量策略有效
本研究明確證實：採用 漸進式 donanemab 劑量上調策略 能有效降低 ARIA-E 的發生率與嚴重程度，並達成預設統計意義（RRR 40.5%，後驗機率 94.1%）。
這種改善 並非單純延後 ARIA-E 發生時間，而是實質降低整體風險，因為在52週仍可觀察到持續風險降低（15.6% vs. 24.2%）。
不僅如此，該策略未損及藥物的清除效應，24週時 PET 顯示類澱粉蛋白下降量與標準組相當（-56.3 CL vs. -58.8 CL）。
藥效維持：生物標記與影像結果高度一致
無論是類澱粉蛋白成像（PET）、p-tau217 血漿標記，兩組間的下降幅度極為相近。
藥物動力學（PK）分析顯示：兩組在第12週後的 donanemab 濃度完全重疊，顯示「初期劑量調整」不影響後續穩定藥效。
此結果強化了一個重要訊息：安全性與藥效之間並非必然取捨，透過策略性設計可兼顧兩者。
可能降低 ARIA 的機轉：從血管結合與週邊動態推論
作者提出兩種可能機轉解釋 ARIA-E 減少現象：
降低初期 vascular amyloid 結合：起始劑量降低可能減少抗體與血管壁類澱粉蛋白的結合，進而減少血管壁滲漏與發炎反應。
延緩 perivascular pathway 的類澱粉移除速率：緩慢上升的藥物濃度可避免一次性大量移除作用，減少神經血管單位壓力。
此兩種機轉不互相排斥，可能共同促成安全性提升。
安全事件觀察：與以往報告略有差異
本研究中輸注相關反應（infusion-related reaction）發生率較高（17.0% vs. 8.7% in TRAILBLAZER-ALZ 2），可能原因為：
本研究的標準組與其他實驗組之間盲法維持，導致標準組需額外接受「安慰劑輸注」以配合其他組的給藥頻率。
此種增加的輸注次數與參與者對藥物期望值可能導致較高的不良反應報告率。
關於 ARIA-H
雖然 ARIA-H 發生率略降（25.1% → 20.3%），但未達統計意義，可能原因：
ARIA-H 在 placebo 組中也會自然發生（TRAILBLAZER-ALZ 2 中，13.6% 的安慰劑組亦發生 ARIA-H），代表其不完全為藥物誘發。
若欲觀察顯著下降，需更大樣本數以避免統計 power 不足。
然而，在「與 ARIA-E 同時發生的 ARIA-H」中，漸進組仍達統計顯著差異（RRR 33.7%，後驗機率 80.5%），支持此策略對藥物相關 ARIA-H 有保護效果。
研究限制
臨床功能（如認知、日常功能）未納入本研究分析重點，因此無法直接評估漸進劑量是否影響病程進展。
雖然四組總人數超過800人，但部分亞組別樣本較小，對於基因分型或少數族群的統計力有限。
本研究進行國家僅限美國與英國，地理與族群多樣性不足，未來需擴大樣本以提升外部效度。
對 APOE ε4 基因型的分析為 post hoc，雖結果具說服力但仍需專門設計研究驗證。
重點問答
Q1：本研究的核心目的是什麼？
A：本研究旨在評估不同劑量調整策略對阿茲海默症藥物 donanemab 治療期間「與類澱粉蛋白相關之影像異常」(amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) 發生率與嚴重度的影響，並確認是否能在降低 ARIA 風險的同時維持有效的腦中類澱粉蛋白清除效果。該研究透過 TRAILBLAZER-ALZ 6 第三期臨床試驗，將患者隨機分配至四種不同的給藥方案中，其中「漸進式劑量上調（modified titration）」為研究焦點。
Q2：此研究的設計上有何關鍵之處？
A：TRAILBLAZER-ALZ 6 採多中心、雙盲、隨機分派設計，共納入843位早期症狀性阿茲海默症患者，並依照 APOE ε4 基因型與類澱粉蛋白負荷分層隨機分配至標準劑量組與三種實驗劑量調整組（漸進式調整、跳劑給藥、快速達最大濃度）。不同組別於前16週接受相同累積劑量的 donanemab，但分配時程與初始劑量設計不同，以利分析劑量動態對 ARIA 發生率與藥效的影響。主要終點以 Bayesian 邏輯回歸模式分析24週內 ARIA-E 的相對風險下降率。
Q3：漸進式劑量調整對腦中類澱粉蛋白清除效果是否與標準劑量相當？
A：是的。漸進式劑量組於24週後，平均 Centiloid 類澱粉蛋白指標下降 56.3，與標準劑量組的 58.8 相當，差異無統計學意義。此外，約五成受試者可達到停藥標準（類澱粉濃度降至 <24.1 Centiloid），三成可降至 <11 CL，顯示即使採用較溫和的起始劑量，仍能有效降低腦中類澱粉蛋白堆積，達到與標準劑量相似的藥理學效果。
Q4：漸進式調整是否有效降低 ARIA-E 發生率與嚴重度？
A：有顯著效果。ARIA-E 的發生率在24週內為標準組 23.7%，而漸進式劑量組僅 13.7%，具有94.1% 的機率達成 ≥20% 的相對風險下降（RRR 40.5%）。此外，MRI 顯示該組嚴重程度顯著較輕（P=0.011），且絕大多數事件為無症狀型。這一結果也於52週資料中持續觀察到相似趨勢，顯示風險下降具持久性。
Q5：漸進式劑量在 APOE ε4 同型合子（高風險族群）中是否也能降低 ARIA-E？
A：是的。在 APOE ε4 同型合子受試者中，ARIA-E 發生率由標準組的 57.1% 大幅降至 19.0%（絕對風險下降 38.1%）。這一結果為該基因型別所見最大差異。此外，該組別在漸進式劑量下沒有發生症狀性 ARIA-E，顯示此策略對高風險患者具高度臨床潛力。
Q6：漸進式劑量是否同樣能降低 ARIA-H（出血型）或相關併發症？
A：部分有效。ARIA-H 發生率從標準組的 25.1% 降至 20.3%，但未達預設顯著門檻（RRR=18.1%）。然而，當 ARIA-H 與 ARIA-E 同時出現時，漸進式組的發生率顯著降低（15.5% 降至 9.9%，RRR=33.7%）。另外，cortical superficial siderosis（皮質表層鐵沉積）亦有顯著下降（12.6% → 6.6%，RRR=45%）
Q7：解讀此文章結果時需特別注意那部分？
此試驗結果一個需注意的細節藏在此張 KM圖中（ Fig 2B， Alzheimers Dement. 2025 Apr;21(4):e70062. ）
若以此圖估算ARIA-E的出現率會是以下的略估表格 (chatGPT 估算）
| Time (days) | Week | Standard Dose (%) | Modified Titration (%) |
|---|---|---|---|
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 14 | 2 | ~2 | ~1 |
| 28 | 4 | ~6 | ~3 |
| 56 | 8 | ~10 | ~6 |
| 84 | 12 | ~18 | ~13 |
| 112 | 16 | ~18 | ~13 |
| 140 | 20 | ~21 | ~15 |
| 168 | 24 | ~32 | ~26 |
| 182 | 26 | ~36 | 26 |
| 196 | 28 | 40 | 26 |
所以會發現12週 (84天) 的ARIA-E比例為 18% vs. 12%, 而24週 (168天) 時是 32% vs. 26%, 和文章中所提 24週時ARIA-E的比例是 23.7% vs. 13.7% 不同。
主要問題應該是出在 23.7% vs. 13.7% 的算法可能是以發生ARIA-E的人數/study總人數，而此KM圖的算法是在這個時間點有經歷過ARIA-E的人數/這時間點還在試驗中的人數 (在Fig 2B的的解說中有提到)，而在24週這個時間點仍留在此試驗中的只有38 vs. 47人，不確定在154-168天這兩週內為何突然少了這麼多人。
但如果用這個KM圖來看，可以確定的是在前12週調整劑量時，漸進組發生ARIA-E的機率應該是有減少，但此效果是否能延續到 24週，可能要有更多人數參與的資料加入才能確定。
本研究發現與現有文獻有何具體異同？
與既有研究一致之處：
本研究與 TRAILBLAZER-ALZ 2 的結果一致，ARIA-E 在 donanemab 治療的前6個月內發生率最高，顯示風險集中在初始治療期。
APOE ε4 同型合子被再次證實為 ARIA 的高風險因子，尤其是 ARIA-E，這也與過去 lecanemab、aducanumab 研究中的基因風險結果相符。
類澱粉蛋白減少（以 PET 測量）仍為療效可靠指標，兩組皆在24週內顯著下降，並有一半受試者達到停藥門檻，進一步支持 FDA 近期將 amyloid reduction 視為可接受的替代終點（surrogate endpoint）。
與以前觀念不同之處：
傳統認為 ARIA 發生率主要受累積劑量或最高濃度（Cmax）驅動，但本研究顯示 改變給藥速度（即漸進劑量調整）即能有效降低 ARIA-E 的風險，挑戰過去僅注重總量的觀點。
雖然本研究無法證實 ARIA-H 的顯著改善，但在 ARIA-E + ARIA-H 並發事件 中風險降低的幅度有達到統計意義，顯示了早期劑量策略可能對複合型併發症也有影響。
與 lecanemab、aducanumab 資料比較：
與 lecanemab 在 Clarity-AD 中 ARIA-E 發生率約12.6% 類似，漸進式 donanemab 亦降至13.7%。
相對於 aducanumab 在高劑量組 ARIA-E 率高達35%，donanemab 經優化給藥後的相對安全性更具吸引力，或可改變現行風險-效益評估邏輯。
如何實際應用此研究的結果？
臨床決策建議：
在 donanemab 起始治療階段，特別是基因型或 MRI 顯示風險偏高者（如 APOE ε4 同型合子、已存在微出血病灶），應考慮採用漸進式劑量（350→700→1050→1400 mg），以確保安全性。
ARIA 監測建議仍維持前24週密切追蹤，但若採漸進劑量且無症狀，或可考慮適度放寬影像監控頻率，減少病患負擔。
研究設計建議：
對其他抗體藥物（如 gantenerumab、solanezumab 等）進行安全性優化時，可優先考慮「前期劑量緩升」策略，並透過 AUC 設計等效總劑量模式。
日後研究可將症狀性 ARIA-E 做為重要終點，進一步優化影像異常與臨床症狀的相關性判讀。
以下是為了能夠滿足段落所需的長度而定義的無意義內文，請自行參酌編排。