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動眼期睡眠行為障礙與多巴胺造影:預測巴金森病和路易體失智症的關鍵

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DaT-SPECT 熻 predicting PD or DLB in RBD patients
DaT-SPECT 熻 predicting PD or DLB in RBD patients

研究重要性

  • 利用機器學習分析動眼期睡眠行為障礙(RBD)患者的臨床數據和突觸前多巴胺影像 (DaT-SPECT) 數據,以預測巴金森病(PD)和路易體失智症(DLB)的發展

研究方法

  • 多中心研究,納入173名經睡眠多項生理檢查(PSG)確認的動眼期睡眠行為障礙之後轉變為α-突觸核蛋白病相關疾病的患者,232名動眼期睡眠行為障礙但之後未轉變的患者,和160名對照組。

  • 接受突觸前多巴胺影像(DaSCAN)和臨床評估。

要結果

  • 單靠臨床數據無法有效預測RBD患者是否會轉變為巴金森病或路易氏體失智症。
  • 突觸前多巴胺影像顯著提高了預測準確性,特別是與臨床數據結合時,能以77%的敏感性和85%的特異性區分出會轉變成RBD due to synucleinopathy的患者。
  • 不同的疾病DaT-SPECT可能要用不同的閥值去定義異常值。

Presynaptic Dopaminergic Imaging Characterizes Patients with REM Sleep Behavior Disorder Due to Synucleinopathy

突觸前多巴胺影像鑑別因突觸核蛋白病引起的動眼期睡眠行為障礙患者

文獻出處

背景

  • 神經退化高風險群體:動眼期睡眠行為障礙(RBD)患者隨著時間的進展,有高度風險會發展成巴金森症候群或失智症。

  • 目前診斷現狀目前,沒有明顯神經學症狀的RBD患者被認為是原發性idiopathic 或孤立性isolated RBD(iRBD)。

  • 生物學證據:大多數iRBD患者在皮膚和腦脊髓液中檢測到異常的α-突觸核蛋白的生物標記。

  • 長期預後:考慮到絕大多數iRBD患者在長期追蹤中最終會發展成α-突觸核蛋白病(如巴金森病、路易體失智症或多系統萎縮),大多數iRBD患者應更適當地被視為因突觸核蛋白病前期。

  • 治療現狀:針對α-突觸核蛋白的潛在疾病修飾治療正在開發中,然而,迄今為止,使用針對聚集α-突觸核蛋白的單株抗體的臨床試驗均未能在巴金森病中達到療效。

  • 負面結果原因:可能是因為在明顯神經退化性疾病患者中測試疾病修飾療法的時間過晚。

  • 臨床前期治療的潛力:反之,在α-突觸核蛋白病前期階段(如RBD-syn患者)使用這些療法可能會增加保存大腦功能和結構的可能性。

  • 缺乏可靠生物標記:目前尚缺乏能可靠預測短期內進展至巴金森病或失智症發展的生物標記。
  • DaT-SPECT的預測能力:[123I]FP-CIT-SPECT(DaT-SPECT)測量基底節多巴胺轉運體(DaT)密度,作為黑質紋狀體多巴胺功能的標記,已被建議作為RBD-syn患者短期臨床表現型轉變的良好預測工具,這一點在單中心和多中心研究中均得到支持。

研究目的

  • 研究目的:應用機器學習方法,分析國際RBD研究小組收集的大型動眼期睡眠行為障礙突觸核蛋白病(RBD-syn)患者的數據資料。

  • DaT-SPECT的評估能力:評估DaT-SPECT在區分短期內轉變的RBD-syn患者與尚未轉變的患者,以及轉變為巴金森病與路易體失智症的能力。

研究方法

研究族群

  • 研究中心 範圍:涵蓋全球13個中心的國際多中心研究。
  • 診斷:所有患者均經過國際標準確認的睡眠多項生理檢查(polysomnography)診斷為孤立性動眼期睡眠行為障礙(iRBD)。
  • 基點DaT-SPECT檢查:患者在尚未出現明顯的巴金森症候群或失智症症狀時進行了DaT-SPECT檢查。
  • 追蹤與評估:各中心對患者進行評估以監測臨床表現的轉變,並選取首次臨床表現診斷轉變的患者進行研究。
  • 診斷轉變的患者:所有診斷改變的患者最終發展為巴金森病(PD)、路易體失智症(DLB)或多系統萎縮症(MSA);因此,他們在SPECT檢查時均為因突觸核蛋白病引起的RBD(RBD-syn)。
  • 巴金森病的診斷:巴金森病的診斷定義為動作遲緩加上至少僵硬 rigidity或靜止性震顫的症狀。
  • 失智症的診斷:失智症符合2017年的路易體失智症診斷標準,包括在日常生活功能的障礙與標準化測試證實的認知障礙。
  • 鑑別診斷:在所有可用的資訊中,包括最初被診斷為巴金森病但後來確認為多系統萎縮症的患者也被納入多系統萎縮症的診斷。
  • 對照群組

    • RBD-nc: 相同的參與研究中心招募了一組經睡眠多項生理檢查確認的孤立性動眼期睡眠行為障礙患者,但在最後追蹤時中未發生表現型診斷轉變(RBD-nc)的RBD對照組。

    • 正常對照組:在完成所有診斷相關的檢查後,被判定為沒有突觸核蛋白病,包括功能性或i良性震顫、血管性或藥物誘發的巴金森病、憂鬱症等,且沒有動眼期睡眠行為障礙。

評估項目

  • [123I]-Ioflupane SPECT ([123I]FP-CIT-SPECT)

    • DaT-SPECT檢測:所有受試者都接受了[123I]FP-CIT-SPECT (DaT-SPECT) 檢查,作為黑質紋狀體多巴胺功能的標記。

    • 藥劑注射及攝影時間:根據歐洲核醫學會(EANM)的指導方針,患者經靜脈注射156.7 ± 26.2 MBq的[123I]FP-CIT(DaTSCAN, GE Healthcare, UK)。注射與影像採集之間的吸收時間為3至4小時,平均採集時間為33.2 ± 9.2分鐘。

    • 數據格式及處理:DaT-SPECT影像以DICOM格式匯出並發送至協調中心進行重建與分析。

    • 影像品質檢查:由具有特定多巴胺影像專長的核醫學專家(S.M.)檢查影像質量

    • 研究限制: 此為回顧性研究,無法事先在不同的機器間進行基於phantom的校正。

    • 半定量分析軟體:使用DaTQUANT™ V2軟體(GE Healthcare)對DaT-SPECT影像進行半定量分析。

    • non-displaceable binding ratios (SBRs)(SBR)的計算:計算方法為(核區吸收量 – 枕葉背景吸收量)/枕葉背景吸收量,涵蓋雙側紋狀體、豆狀核、前豆狀核、後豆狀核及尾狀核。

    • 計算基底核的z分數:使用PPMI數據庫中118名健康志願者(沒有一級親屬患有巴金森病;73男45女,年齡31至84歲)的正常數據來計算所有受試者所有基底核特徵的z分數。

    • 異常判定標準:由於缺乏明確的標準來定義何時應將DaT-SPECT視為異常,因此選擇使用最常見的標準,即當豆狀核中至少有一側的z分數<−1.5時,認定DaT-SPECT為異常。

    • 不同疾病不同的閥值:最近的研究顯示,豆狀核水平的z分數閥值−1.27最能有效區分巴金森病患者與良性震顫患者,而−0.96的閥值在支持路易體失智症診斷方面最為準確。

    • 統計分析時的影像處理:為了統計分析,影像被翻轉以使最受影響的一側大腦(most affected hemisphere, MAH)在所有患者均位於同一側。

  • 基點臨床特徵 

    • 動作障礙評估:使用動作障礙學會的統一帕金森病評分量表修訂版,動作部分(MDS-UPDRS-III)進行標準化運動檢查。1987版的UPDRS-III分數被轉換為MDS-UPDRS-III分數,用於統計分析。

    • 認知功能評估:使用簡易智能評估(MMSE)或蒙特利爾認知評估(MoCA)作。由於大多數受試者進行了MMSE,因此將MoCA分數轉換為MMSE分數,並僅用MMSE進行統計分析。

    • 便秘評估:通過SCOPA-AUT、便秘問卷或臨床訪談來評估便秘。

    • 嗅覺功能評估:使用賓州大學40項嗅覺識別測試、Sniffin’ Sticks 16項氣味識別測試或日本氣味棒識別測試來評估嗅覺。

    • 統計分析處理:便秘和嗅覺障礙已根據各測試的切點被二分為異常或正常。

分析方法

  • 描述性分析:檢查RBD-syn患者與對照組之間的差異。
  • 主成分分析:應用主成分分析(PCA)於DaT-SPECT數據,以減少變數的數量並探索RBD-syn患者與對照組基底核特徵。
  • 一般線性模型:應用一般線性模型來調查中心效應是否顯著干擾了對患者與對照組的區分。
  • 線性判別分析:應用線性判別分析計算DaT-SPECT數據在區分患者與對照組、RBD-syn(已表現型轉換)與RBD-nc(未表現型轉換)患者以及進一步的PD轉換者與DLB轉換者的特異性和敏感性。
  • 機器學習方法
    • Decision Tree:用於探索DaT-SPECT在區分RBD-syn患者與對照組的能力。
    • Support Vector Machine:計算每種方法的特異性和敏感性。
    • K-Nearest Neighbors:評估分辨能力。
    • 訓練集與測試集:機器學習分析使用80%的樣本作為訓練集,20%作為測試集,對訓練集和測試集進行了十次分層隨機劃分。
  • 基點DaT-SPECT與臨床數據的預測能力:再次應用三種機器學習方法來預測表現型轉變及其軌跡(即PD轉變者對比DLB轉變者)
  • 對於PD轉變者與DLB轉變者的機器學習比較分析,由於患者組資料量較小,訓練集和測試集的比例修正為90%與10%。
  • 統計軟體:使用Matlab(MathWorks, Natick, MA)和Stata(StataCorp. 2013. Stata Statistical Software: Release 13. College Station, TX: StataCorp LP)。

結果

參與者基本特徵

  • RBD-syn患者:173人(平均年齡70.5 ± 6.3歲,70.5%為男性)。RBD-nc患者:232人(平均年齡67.6 ± 7.1歲,78.4%為男性)。對照組:、160人(平均年齡68.2 ± 7.2歲,53.1%為男性)。
  • 追蹤結果:經過41.1 ± 30.0個月的追蹤後,93名患者(54.3%)發展為巴金森病,74人(42.8%)發展為路易體失智症,5人(2.9%)發展為多系統萎縮症。
  • DaT-SPECT數據比較:與RBD-nc患者相比,RBD-syn患者年齡較大,臨床評估和DaT-SPECT數據均較差。
  • 追蹤時間:中風的追蹤年數中位數為13.07年,失智症為13.08年。

主成分分析(PCA)

  • 主要成分識別:主成分分析確定了三個主要成分,1. 基底核的測量值(第一成分)、2. 比率(第二成分)和 3. 不對稱性(第三成分)。
  • 成分相關性:所有基底核區域(第一成分)彼此高度相關,三個成分也高度相關。

DaT-SPECT數據的線性分析

  • 患者與對照組的區分:DaT-SPECT數據以75.1%的敏感性和85.5%的特異性區分RBD-syn患者與對照組。
  • RBD-syn與RBD-nc的區分:以67.7%的敏感性和72.6%的特異性區分已轉變與未轉變診斷的RBD-syn患者。
  • 巴金森病與路易體失智症轉變者的區分失敗:線性分析未能在主要成分中突顯出兩組之間的統計學上顯著差異。

機器學習分析:

  • RBD-Syn 患者與對照組的區分

    • Decision Tree:敏感度:0.89 ± 0.05, 特異性:0.84 ± 0.05,,錯誤率:0.14 ± 0.03
    • Support Vector Machine:敏感度:0.86 ± 0.07,特異性:0.89 ± 0.05, 錯誤率:0.12 ± 0.03
    • K-Nearest Neighbors:敏感度:0.88 ± 0.05,特異性:0.88 ± 0.05,錯誤率:0.12 ± 0.03
    • 臨床數據影響:加入臨床數據後對結果沒有顯著改變(p > 0.05)。
    • Decision Tree算法指出,顯著變化側豆狀核的z分數低於−0.92是最佳識別RBD-syn患者的閥值。
  • RBD-Syn 與 RBD-Nc 的區分

    • 臨床數據獨立分析:表現不佳,特別是特異性低。
    • DaT-SPECT數據獨立分析:比使用臨床數據有顯著的區分改善。
    • 綜合數據分析:同時使用臨床與DaT-SPECT數據略微改善了區分效果,但與單獨使用DaT-SPECT數據相比未達統計顯著性。
    • Support Vector Machine顯示,最重要的數據是顯著變化側紋狀體,其次是顯著變化側前豆狀核。
    • 顯著變化側豆狀核的z分數−1.0定義為DaT-SPECT陽性的經驗性閥點,使得75.6%的RBD-syn患者(表現型轉變者)被識別為DaT-SPECT陽性,而只有34.9%的RBD-nc患者(未轉變)表現出DaT-SPECT陽性。
    • 臨床數據的貢獻對模型影響甚微。
  • 巴金森病轉變者與路易體失智症轉變者的區分

    • 獨立使用臨床數據:區分效果不佳,特別是在特異性方面表現差。
    • 獨立使用DaT-SPECT數據:與臨床數據相比,區分效果顯著提高。
    • 結合臨床和DaT-SPECT數據:略微提升了區分效果,但與單獨使用DaT-SPECT數據相比未達到統計學顯著性。
    • Decision Tree分析:決策樹分析的表現最差,因此選擇探索支持向量機分析以提供數據洞察。
    • Support Vector Machine分析

      • DaT-SPECT變量重要性:顯示顯著變化側和非顯著變化側紋狀體的z分數最為重要,其次是顯著變化側和非顯著變化側的前豆狀核與後豆狀核。
      • 結合臨床和DaT-SPECT變量重要性:最重要的變量是顯著變化側紋狀體和非顯著變化側豆狀核,其次是顯著變化側尾狀核。所有臨床數據的係數非常低。
  • 事後分析:表現型轉變時間

    • 尾狀核不對稱性:存在統計學顯著的相關性(p < 0.05)。
    • 趨勢相關:顯著變化側紋狀體(p = 0.10)、顯著變化側豆狀核(p < 0.10)和顯著變化側前豆狀核(p < 0.10)傾向與表現型轉變時間相關。
  •  

研究限制

  • 回顧性研究的限制
    • 執行影像檢查前未進行phantom校正
    • 資料處理的一致性:但分析中顯示出研究中心的干擾效應不顯著。
  • 影像分析的前處理
    • 圖像反轉:使每個影像的顯著變化側(MAH)和非顯著變化側(LAH)調整為同側以利於比較。
    • z分數閥值的影響因素: 受到半定量軟體和控制組男女比例,這可能影響SBR,進而影響結果的z分數。
  • 臨床特徵的預測不足:分析中使用的臨床參數相對簡單,例如,使用認知功能只用MMSE分數並不如用多個面向的認知測驗敏感。
  • 只使用基點單點的數據:未來使用標準化和縱向進行的臨床測量數據分析可能提供有預測性的臨床變化軌跡。

結論

  • DaT-SPECT的預測能力:DaT-SPECT在區分RBD-syn患者與對照組方面顯示出較高的敏感性,其預測能力顯著高於僅使用臨床數據(臨床數據特異性較差)。
  • 臨床與DaT-SPECT數據的結合:結合臨床與DaT-SPECT數據略微提升了預測能力,但未達到統計學顯著性。然而,這種結合在提高特異性方面具有一定的價值。
  • DaT-SPECT z分數閥點:在顯著變化側豆狀核使用−1.0的z分數截止點,能有效區分基線時已經表現型轉換的RBD-syn患者與未表現型轉換的RBD-nc患者。使用此截止點,75.6%的RBD-syn患者在基線時DaT-SPECT呈陽性,而僅34.9%的RBD-nc患者呈陽性。
  • 不同疾病的DaT-SPECT閥點:
    • 豆狀核的z分數閥點−1.27最佳區分巴金森病患者與基本震顫患者,
    • 豆狀核的z分數閥點−0.96在路易體失智症診斷方面最為準確。
  • 帕金森病轉變者與路易體失智症轉變者的區分
    • 最重要的分類變量是豆狀核z分數, 其次是尾狀核z分數。
    • 路易體失智症患者的DaT-SPECT顯示尾狀核的[123I]FP-CIT SBR較巴金森病患者為低。
    • 巴金森病轉變者與路易體失智症轉變相比,豆狀核/尾狀核比率顯著較低 (z分數為-1.21)低於路易體失智症轉變者(z分數-0.87)。

個人想法

  •  其實2021年已發表了一篇類似結果的文章,此篇在分析上用了機器學習的方式,但其實結果差異不大。
  • 在2021年的文章中,臨床症狀中的便祕是可預測後續短期內會轉變為突觸核蛋白相關疾病的因子,但此研究中沒有發現有任何臨床特徵可預測後續的改變。
  • 兩者類似的是DaT-SPECT都是有效的預測工具,而且最主要的部位都是在putamen或 lenticular nucleus,caudate也占了重要的角色。
  • 不過以DaT-SPECT沒有辦法區分會轉變成為巴金森病還是路易氏體失智症,在2021的文章中是年紀中,低MMSE和DaT-SPECT中caudate的對稱性會較有可能往路易氏體失智症進行。但DaT-SPECT無法輕易區分巴金森病和路易氏體失智症,可能暗示這兩種突觸核蛋白疾病在本質上是類似的,只是一些其它的個人或環境因素影響了疾病的走向。
  • 雖然最近有很多有關突觸核蛋白SAA檢測有很好的預測力,但到底目前台灣無論在臨床和研究上都尚未使用,而TRODAT則是較廣泛可使用的檢查工具。
  • 這研究的平均年齡大約在70歲左右,所以預測是否會在短期內轉變為巴金森病或路易氏體失智症在臨床上有其重要性,但若是40歲的iRBD患者呢?是否要主動安排DaT-SPECT的檢查?

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