- 人類MAPT基因透過交替剪接生成六種特定於大腦的TAU異構體，這些異構體的比例失衡造成各種不同的神經退化性疾病。
- Tauopathies是一種以細胞內聚集的高磷酸化TAU為特點的疾病，可根據TAU異構體在病理中顯示堆積中的位置進行分類。
- MAPT基因的剪接在神經成熟過程中和整個生命過程中都受到嚴格調控，TAU異構體的表達具有發展特異性、細胞型特異性和腦區特異性，這可能解釋了TAU對神經退化的作用在不同疾病中表現的差異。
The six brain-specific TAU isoforms and their role in Alzheimer's disease and related neurodegenerative dementia syndromese
六種特定於大腦的TAU異構體及其在阿茲海默症和相關神經退化性失智症候群中的角色
文獻出處
背景
- 微管相關蛋白TAU的角色：TAU在調節基本神經元過程中扮演關鍵角色，包括穩定微管（microtubules）、促進軸突運輸和調節突觸可塑性。
- TAU的生理功能：在生理條件下，TAU通過調節對神經元生長和功能必需的微管結構動態來支持神經元可塑性。
- TAU功能的複雜性：TAU功能的複雜性通過TAU編碼基因MAPT的交替剪接進一步增強，理論上使人類中樞和周邊神經系統能夠表達超過30種不同的剪接異構體，每一種都可能展現獨特的功能。
- MAPT替代剪接和TAU異構體表達的種屬依賴性：MAPT交替剪接和TAU異構體表達在各個物㮔都不同。成年人腦中表達六種異構體（2N4R、1N4R、0N4R、2N3R、1N3R、0N3R），而成年囓齒類動物只檢測到三種（2N4R、1N4R、0N4R）。
TAU的病理角色：
- 異常磷酸化與神經纖維纏結（NFTs）的形成：在阿茲海默症中，TAU發生異常磷酸化並改變其在細胞中存在的位置，導致其累積和NFTs的形成。
TAU病變Tauopathies：TAU病變在許多神經退化性疾病中被觀察到，如額顳葉失智症（FTD）、進行性核上性麻痹（PSP）、Pick氏病（PiD）和皮質基底退化症（CBD），因此被稱為tauopathies。
- 遺傳變異與TAU異構體表達失衡：超過50種MAPT變異與額顳葉失智症有關，導致TAU異構體表達失衡，明確展示了TAU異構體在額顳葉失智症亞型中的致病角色。
按TAU異構體分類的Tauopathies：Tauopathies可以根據病理包含體中存在的TAU異構體進一步分類。
Pick’s dsiease以含有3R-TAU異構體的纏結為特徵，而如PSP和CBD等疾病則累積4R-TAU。
對TAU異構體貢獻的理解有限：大多數研究主要集中在完整的TAU或成熟的2N4R-TAU或與額顳葉失智症相關的特定突變體上，並經常依賴於只表達4R-TAU的囓齒類動物模型。
MAPT交替剪接alternative splicing與TAU異構體 (isoforms)
TAU蛋白的特性：
- TAU蛋白是一種天生未折疊的可溶性蛋白，它在中樞和周邊神經系統中都很多，尤其是在神經元中。
- 在腦中其他細胞類型中的表達：雖然TAU的水平在星形膠質細胞和少突膠質細胞中也能檢測到，但遠低於神經組織中的水平。
- TAU在其他組織的表達：除了神經系統外，TAU也在其他組織中表達，如胰臟、乳腺、腎臟和骨骼肌，但其表達程度遠低於神經組織。
人類TAU蛋白：
- 基因編碼：TAU蛋白由MAPT基因編碼，此基因位於第17號染色體的17q21.31位置。
- 異構體多樣性：交替剪接過程產生超過30種不同的預測異構體，反映了蛋白質功能和結構的多樣性。
- 交替剪接目標：外顯子2、3和10。
- 異構體特徵：六種與大腦相關的TAU異構體通過N端插入物（0N、1N、2N）和C端重複域（3R、4R）的組合來區分。
- 外顯子10的作用：外顯子10的包含或排除直接影響C端重複域的數量，這對於TAU蛋白與微管的結合能力有重要影響。
- 外顯子2和3的剪接：外顯子2和3的剪接決定了N端插入物的數量，進一步影響TAU蛋白的結構和功能。是否會有外顯子3依賴於外顯子2， 因為一個弱分支點傾向於在最終的mRNA轉錄中排除外顯子3。
Tau異構體的發展
神經發育期的TAU異構體：最短的異構體0N3R僅在神經發生期被表達。隨著神經元成熟，TAU異構體從主要表達最短異構體轉變為主要表達更長的異構體，這一轉變對於神經元的功能和結構穩定性至關重要，尤其是2N（包括2N3R和2N4R）和4R（包括0N4R、1N4R和2N4R），導致成人大腦中3R和4R-TAU異構體表達比例幾乎相等。
TAU異構體在人體中的相對比例：儘管3R和4R異構體在量上幾乎相等，但0N、1N和2N TAU異構體在人體中的相對表現度卻有顯著差異：1N TAU異構體約佔所有TAU蛋白種類的50%，而0和2N TAU異構體各自只占到20%。
異構體組成與蛋白質表達度的差異：異構體組成和蛋白質表達度在大腦不同區域和細胞亞型中可能有所不同。值得注意的是，神經元成熟時外顯子4a的包含導致在周圍神經系統中額外表達一種高分子量TAU異構體，稱為大TAU (big TAU)，這可能在調節大型投射神經元的軸突運輸中發揮作用。
TAU蛋白在不同組織的表現
MAPT表達不限於腦部：MAPT基因的產物，TAU蛋白質，不是僅在腦部表達，而是在多種組織中都能找到
胎兒腦異構體的特異性：胎兒腦異構體0N3R通常不在其他組織表達，但成人組織的數據有限。
腸神經系統的發現：一項針對腸神經系統的研究發現有腦型TAU異構體的表達（但不是大TAU），顯示腸神經系統可能具有類似腦部的特性。
外顯子的組織特異性表達：外顯子4在周邊神經系統中表達，外顯子6在腦和脊髓中表達，而外顯子8，在特定或任何組織中的表達數據缺乏
非腦組織中MAPT的研究少：在非腦組織和PNS中MAPT的表達鮮少受到關注，因此數據稀少且常常不清楚。
胰臟β細胞中TAU的表達：在衍生自胰臟β細胞的細胞培養中檢測到了TAU的表達，但在實際組織中則未檢測到。
外顯子10的剪接調控
調控TAU剪接的分子因素：超過10種富含絲氨酸serine/精氨酸arginine的剪接因子（splicing factors，SRs）和異質性核糖核蛋白（hnRNPs）涉及外顯子2、3和10的剪接。
外顯子10-內含子10邊界的致病變異：在外顯子10-內含子10邊界的致病變異干擾了正確的外顯子10剪接，導致3R和4R TAU異構體平衡改變，直接與額顳葉失智症相關
外顯子10和內含子10之間的高自我互補性：由於外顯子10的3’端與內含子10的5’端之間具有高度的自我互補性，通常形成一個幹環結構，增加了U1 snRNP的可用性，從而增強了4R TAU的表達。
MicroRNAs調節
MicroRNAs調節MAPT交替剪接：MicroRNAs（miRNAs）通過針對mRNA內特定位點來調節MAPT的交替剪接。
miRNAs間接調節外顯子10的表達：這些miRNAs可以間接調節外顯子10反式作用因子的表達，從而影響3R和4R TAU異構體之間的平衡。
MAPT單體型haplotype影響
H1單體型：H1單體型，在大約75%的歐洲人口中發現，促進外顯子10的包含，增加患帕金森病（PD）、進行性核上性麻痺（PSP）和皮質基底退化（CBD）等tau病變的易感性。
H2單體型：H2單體型，其特徵是跨越整個MAPT基因座的約970kb inversion，減少了阿茲海默症（AD）的風險，並增強了外顯子3的包含。H2單倍型幾乎專屬於歐洲人口，出現率約為25%。
物種間的不同
人類與靈長類動物大腦中的TAU異構體：在成年人類和靈長類動物的大腦中，存在六種TAU異構體（0N3R、0N4R、1N3R、1N4R、2N3R和2N4R），而在小鼠大腦中僅表達最多四種TAU異構體（0N3R、0N4R、1N4R、2N4R）。
小鼠神經發育中的TAU異構體表達：類似於人類神經發育，小鼠神經發育以0N3R的專一表達為特點；然而，成年小鼠神經元主要包含4R TAU異構體（0N4R、1N4R和2N4R），表達比例大致相等。
TAU異構體的結構、定位與基本功能
TAU蛋白的結構區域：根據氨基酸序列和與其他蛋白質的相互作用，TAU蛋白可分為四個不同的結構域：(1) N端區域，包括N端插入片段，因此0N、1N和2N異構體有所不同；(2) 富含脯氨酸proline的區域，在中樞神經系統各種異構體之間都相同；(3) 微管結合區域，擁有三個（3R）或四個（4R）重複區域；以及(4) C端區域，在中樞神經系統異構體之間相同。
人腦特有的六種TAU異構體：六種人腦特有的TAU異構體在大小上有所不同，從最小的胎兒TAU異構體0N3R（352氨基酸）到最大的2N4R-TAU異構體（441氨基酸）。
3R-TAU與4R-TAU異構體的區別：3R-TAU異構體包含三個微管結合重複區域（R1、R3和R4），而4R-TAU異構體因包含外顯子10在交替剪接過程中增加了一個額外的重複區域（R2）。
TAU的生理條件下功能：在生理條件下，TAU主要與神經微管結合，然而，特定位點的TAU磷酸化，以及在病理條件下的過度磷酸化會導致其與微管脫離。
過度磷酸化條件下的TAU摺疊：在過度磷酸化條件下，特別是對於最大的TAU異構體（2N4R），可以觀察到一種類似「迴紋針」摺疊，這種摺疊基於N端與重複區域（R1-R4）之間的相互作用，增加了這種TAU蛋白的聚集傾向。
TAU與單體微管蛋白的結合：通過與單體微管蛋白亞單位結合，TAU促進微管（MTs）的組裝和穩定性。
TAU缺失可能對微管穩定性的間接影響：TAU的缺失可能不直接導致微管不穩定，而是導致不穩定和穩定微管領域之間的比例失衡。
TAU的其他功能：TAU還作為間隔物，通過與肌動蛋白actin和附屬蛋白annexins的相互作用，將微管固定於細胞質膜。
微管結合親和力由磷酸化嚴格調控：磷酸化對TAU與微管結合親和力的調控非常嚴格，有85個預測的可磷酸化位點，其中超過50個已通過實驗證明。
磷酸化位點的位置：在死後大腦中識別的大部分磷酸化位點位於與異構體無關的富含脯氨酸和C端區域內。
4R-TAU異構體與微管結合親和力的增加：4R-TAU異構體中額外的微管結合重複增加了它們與微管的結合親和力。。
TAU的分類與定位
- 發育中大腦中的TAU排序與定位：在大腦發育過程中，尤其是在神經元極化期間，TAU被有效地排序到軸突中。然而，在成熟大腦中，也可以在細胞體、樹突中檢測到少量TAU，甚至有報告顯示TAU存在於細胞核內。
- 微管結合親和力：微管結合親和力受到轉譯後修飾（如磷酸化和乙酰化）的影響，傾向於在軸突中較高，且結合力由外顯子10編碼的C端重複區域的數量。
- TAU異構體間軸突排序效率的差異：六種TAU異構體在軸突排序效率上存在顯著差異：較小的0N異構體能有效地被排序到軸突中，而1N和2N異構體傾向於部分保留在樹突和細胞體中。
- TAU磷酸化對其定位的調節：TAU在一些與異構體無關表位（如T231（AT180）、S262（12E8）和S396/404（PHF1））的磷酸化已顯示出對TAU在樹突定位的調節作用。
- 腦區和細胞亞型中TAU的組成和蛋白質表現度的差異：TAU的異構體組成和蛋白質表現度在不同腦區和細胞亞型中可能有所不同節。
TAU異構體在微管穩定性外的其它功能
- TAU除了微管穩定外的多樣功能：除了在穩定神經元微管的主要功能外，TAU還與各種其他蛋白質互動，影響許多的細胞過程。對於TAU異構體的功能多樣性，現有的數據有限。
- TAU異構體的獨特細胞內分布：多項研究顯示了TAU異構體在神經細胞培養、小鼠大腦和人誘導性多功能幹細胞（hiPSC）衍生的神經細胞中的不同細胞內分布，顯示它們在TAU相關功能中可能有不同的差異性角色。
TAU超越微管穩定的廣泛功能：最近一項使用人誘導性多功能幹細胞（hiPSC）衍生神經細胞的研究顯示了TAU與各種其他蛋白質的互動，包括前突觸囊泡、蛋白酶體、RNA結合和線粒體活動，暗示TAU具有多樣的額外功能角色。
進一步的研究顯示TAU與HSPs、14-3-3蛋白、hnRNPs和RNPs的互動：在IMR神經母細胞瘤細胞和從神經祖細胞系分化的人類神經元中進行的研究一致顯示了TAU與HSPs、14-3-3蛋白、hnRNPs和RNPs的互動。
人類與小鼠TAU的高度相似性：儘管由於MAPT序列的高同源性，人類與小鼠的TAU高度相似，TAU的互動體在物種間顯著不同，這暗示了TAU在這兩個物種間可能有不同的功能。
TAU互動體的變化：可能由於異構體和病理性的差異，TAU的互動體在個別研究之間變化頗大。然而，TAU與熱休克蛋白（HSPs）、突觸和運輸組件的互動一致被發現。
人類研究與囓齒類動物模型的差異：在人類研究中確定的大量TAU的互動體在囓齒類動物模型中沒有出現，然而，TAU與囊泡蛋白質和參與未折疊蛋白反應的蛋白質的一些互動在人類和囓齒類動物間保持一致。
TAU功能與互動的病理學背景研究：TAU的絕大多數功能和互動主要在病理學背景下研究，要麼使用與額顳葉型失智症（FTD）相關的TAU變體，要麼使用如類澱粉β寡聚體等細胞壓力因子進行研究，但沒有關注個別異構體。
TAU與蛋白酶體系統障礙的直接關聯：TAU與蛋白酶體系統的障礙、通過與核糖體的互動降低蛋白質合成、通過與NMDA受體的互動引發興奮性毒性，以及通過局部微管的不穩定導致spine丟失直接相關。
TAU的核內定位：觀察到TAU在細胞核內的功能。雖然TAU在生理條件下保護RNA和DNA，但TAU與異質核糖核蛋白（RNPs）和RNA的互動也可能增加其聚集傾向。
TAU在調節突觸可塑性中的作用：TAU通過與NMDA和AMPA受體以及其他突觸後構造的互動，在突觸後位點調節突觸可塑性中發揮作用，包括PSD95、Fyn激酶和GSK-3β。
TAU缺失與TAU異構體表達的影響
- 透過與微管結合，TAU影響神經細朐過程：如軸突分化、形態發生、生長、分枝、貨物運輸和神經元可塑性。
- 囓齒類動物對TAU缺失的耐受性：一般來說，囓齒類動物對TAU缺失具有良好的耐受性，可能是由於其他微管相關蛋白（如MAP1A和MAP6）在神經發育期間的代償性上調。
- MAPT基因敲除（KO）小鼠的表現：然而，MAPT KO小鼠顯示出一些輕微老化相關特徵，如睡眠-覺醒模式的變化、動作障礙（帕金森症）、心血管功能的惡化和恐懼條件反射的障礙。
- 成年動物中TAU缺失的影響：在成年動物中，TAU缺失增強了海馬迴的神經生成。
- 細胞培養中TAU缺失的影響：在細胞培養中，KO、敲低（KD）或抗體介導的TAU抑制在一些研究中導致軸突生長的輕微減少、微管密度降低、神經突長度減少和突觸棘的減少，但不會導致軸突運輸缺陷、微管穩定性、神經細肫活動和突觸棘的變化。
- 在小鼠MAPT KO背景中表達所有六種人類TAU異構體的結果：在小鼠Mapt KO背景中表達所有六種人類TAU異構體，會導致TAU在樹突的增加、TAU過度磷酸化和聚集、記憶缺手口月山金和神經細胞損失。這些表型很可能是由於在這些動物中觀察到的3R與4R表達不平衡所致，這也與幾種tau病變有關。
- 小鼠中刪除外顯子10的異型雜合缺失：在小鼠中異型雜合缺失外顯子10導致3R和4R小鼠TAU異構體表達的一對一比例，雖然外顯子10的刪除並未導致明顯的腦部形態學變化，但在這些動物中觀察到了感覺運動功能的年齡相關性下降。
個別TAU異構體的影響差異：個別TAU異構體的效果也根據研究的模型系統、表達TAU的技術及選擇的異構體而顯著不同。在小鼠Mapt KO背景中表達人類2N4R-TAU，相較於TAU缺失動物，增加了海馬迴的神經生成並改善了認知功能。
過度表達人類0N4R-TAU的輕微毒性效應：觀察到過度表達人類0N4R-TAU引發的輕微毒性效應，這導致了孤立的小鼠海馬神經細胞的高爾基體碎片化。
人類TAU異構體在原代小鼠神經元中的過表達：在原代小鼠神經元中過表達人類TAU異構體顯著影響了棘突和樹突的成熟：特別是2N4R-TAU表達增強了神經元成熟，加速了棘突形成和樹突生長。
在hiPSC衍生的MAPT KO神經元中個別TAU異構體的重新表達：個別TAU異構體在hiPSC衍生的MAPT KO神經細胞中的重新表達恢復了神經突長度和軸突起始段長度到野生型（WT）的水平，並未影響神經元活動。
TAU異構體對TAU病變的影響
- TAU病變的異質性：TAU病變是由超過20種神經退行性疾病組成的異質性群體，其特徵是在樹突區域發生TAU蛋白的錯位和超磷酸化TAU的累積。
- 主要TAU病變：如進展性核上性麻痹（PSP）、皮質基底退化症（CBD）、皮克氏病（PiD）和額顳葉型失智症（FTDP-17）等疾病，TAU病理是主要的貢獻因素。
- 次要TAU病變：如阿茲海默症（AD）、帕金森病（PD）和亨廷頓病（HD）涉及到另一種蛋白（分別是類澱粉β、α-突觸核蛋白或亨廷頓蛋白）的聚集。
- TAU病變的發病機制：大多數TAU病變是偶發性的，內溶體-溶酶體和線粒體功能障礙、剪接因子的變化、異常的活性氧（ROS）產生和表觀遺傳失調，以及某些風險因素（如TAU單倍型、不健康的生活方式、心血管因素和頭部創傷）已可能與疾病發病機制相關。
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MAPT變異與額顳葉型失智症相關：超過50種MAPT變異與額顳葉型失智症範疇疾病相關，佔家族病例多達20%。這些突變經常集中在外顯子9-12周圍或位於內含區域，導致外顯子10剪接受損，導致3R和4R TAU異構體間的失衡。
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突變導致特定TAU異構體表達增加：在散發性tau病變中，其他蛋白質的功能障礙與TAU剪接的錯誤調節相關，導致增加外顯子10的包含，從而導致4R TAU異構體的更高表達。
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tau病變可以被分類為3R或4R tau病變：
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皮克氏病由含有3R異構體的糾纏體（0N3R、1N3R和2N3R）區分，
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PSP和CBD等疾病中4R-TAU（0N4R、1N4R和2N4R）積累
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在阿茲海默患者中，聚集體包含所有異構體。
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TAU異構體特定聚集的解釋：不同TAU異構體的種子潛力差異可以解釋TAU異構體特定聚集，例如3R TAU種子可以招募3R和4R單體，而4R異構體種子僅包含4R單體。
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不同tau病變患者大腦衍生的纖維的冷凍電鏡特徵：不同TAU纖維結構的冷凍電鏡特徵表示出不同tau病變之間的顯著變異，暗示了這些疾病背後機制的重大差異。
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肌張力異常第1型（myotonia dystrophy type 1, DM1）中的TAU異構體貢獻：在肌張力異常症第1型（DM1）中，肌張力異常蛋白激酶（DMPK）基因3′非轉譯區（UTR）的CTG重複擴增導致了一種有毒RNA的表達，最終導致多種基因的剪接異常。由於MAPT基因剪接的改變，主要表現為減少外顯子2和3的包含，導致神經纖維糾結（NFTs）展現出0N3R TAU異構體的選擇性積累。
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表達人類0N4RP301L的小鼠神經元蛋白質分析：表達人類0N4RP301L的小鼠神經元蛋白質分析揭示了TAU與異質核糖核蛋白（RNPs）的互動變化，隨著疾病進展，這些RNPs特別與TAU包含體共同存在於病變中。
- 在果蠅tau病變模型中0N4R異構體的過度表達：會導致神經退化和學習記憶能力的損害。
阿茲海默症病理學：TAU異構體的特異性影響
家族性與散發性阿茲海默症：風險因素及其對類澱粉病理的影響
- 阿茲海默症病例的多數以敟發方式出現：主要影響65歲以上的個體（晚發型/散發性阿茲海默症）。然而，少部分病例（< 5%）源自常染色體顯性遺傳（家族性阿茲海默症），與疾病的早期發病（30至65歲之間）相關。
- 致病變異位於編碼類澱粉前體蛋白（APP）或參與APP加工的蛋白酶（PSEN1或PSEN2）的基因中：這些變異導致易於聚集的Aβ的增強產生，或直接影響Aβ聚集的傾向。在正常生理條件下和低濃度下，Aβ促進突觸形成和突觸信號傳遞。高濃度下的Aβ，特別是Aβ42：可能聚集成β折疊結構，如寡聚體和（原）纖維，導致包括神經細胞功能障礙、TAU過度磷酸化和突觸損失，最終導致神經退化。
- PSEN1或PSEN2的變異：對γ分泌酶活性產生顯著的負面影響，改變了Aβ42與Aβ40之間的平衡。
- 超過40個等位基因被暗示為晚發型散發性阿茲海默症的易感因素：
- APOE ɛ4基因是最顯著的風險基因，當有兩個ɛ4基因時，可將阿茲海默症風險增加15倍。
- 其他風險基因：如TREM2、SORL1、ABCA7、BIN1、CD33和CLU，主要與APP加工、免疫反應、小膠質細胞功能、膽固醇脂質失調、內吞作用和血管因素相關，暗示了這些途徑對疾病病理的中心作用。
- 具有保護作用的基因：已識別出幾種減少發展阿茲海默症風險的保護等位基因，包括APOE ɛ2基因，導致阿茲海默症風險減少兩倍。此外，罕見的冰島APP突變（A647T）已顯示出通過減少Aβ42的產生達40%的保護作用減少認知衰退。
TAU作為阿茲海默症疾病媒介的角色
- TAU蛋白與阿茲海默症的關聯：儘管TAU蛋白病理學與阿茲海默症有著密切聯繫，且與患者觀察到的認知衰退有良好的相關性，但在MAPT基因中並未發現與阿茲海默症及伴隨類澱粉β（Aβ）病理相關的疾病導致變異。而類澱粉病理是推動TAU累積和疾病進展的必要條件。
- TAU減少的保護作用：
- MAPT基因敲除（KO）動物對Aβ所誘導出的神經毒性、記憶障礙和過早死亡具有保護作用。
- 在hAPP、APP23和pR5轉基因小鼠中，TAU減少防止了記憶損失、過早死亡和Aβ誘導的興奮毒性。
- TAU病理的表現：與Aβ不同，TAU病理表現為細胞內神經纖維糾結（NFTs）、神經纖維和畸形神經突觸。TAU病理在阿茲海默症沿確定的軌跡進展：首先在藍斑核（LC）出現TAU積累，然後傳播到內嗅皮層、海馬體，最終進展到整個前額皮層。
- TAU病理的傳播：類似於Aβ病理的傳播，TAU病理也以類似種子的方式傳播到大腦的解剖上相連的區域。人工製備或來自阿茲海默症大腦的TAU聚集體觸發小鼠阿茲海默症模型中的病理性TAU聚集。
- TAU聚集的調控：TAU自我組裝成較大的寡聚體和纖維，這一過程顯著依賴於微管結合域內的兩個六胜肽序PHF6和PHF6*。PHF6序列的刪除足以防止TAU聚集。
- TAU在病理性Aβ物種存在下的異常磷酸化：TAU從微管脫離，在細胞體和樹突中積累。特別是樹突內的TAU被認為是致使Aβ誘導神經毒性的早期驅動因素。
- TAU作為微管相關蛋白的角色：TAU在調節蛋白質和軸突運輸中發揮重要作用。TAU直接影響細胞骨架蛋白如dynein和kinesin與軸突微管的結合，導致軸突運輸不足。
- 治療策略的方向：微管穩定化藥物在阿茲海默症動物模型中展示的治療效果，然而，可能更適合的策略是矯正微管穩定和易變之間的不平衡，而不僅僅專注於穩定微管的效果。
TAU異構體對阿茲海默症病理的作用
- TAU異構體在阿茲海默症中的角色：雖然TAU作為Aβ誘導的神經毒性關鍵媒介的角色已經確立，但個別異構體的貢獻仍然大多未被探索。在疾病背景下進行的研究通常關注一種特定的TAU異構體，主要是2N4R（=“全長TAU”），並使用與額額葉退化症相關的變異TAU來誘導TAU病理。
- 2N4R-TAU在神經疾病中的特定連接：在野生型（WT）小鼠中，2N4R-TAU的互動網絡被特別與神經系統疾病聯繫在一起。但在人的大腦中，1N-TAU異構體才是主要表達的異構體，佔TAU蛋白總表達量的50%。
- 1N4R-TAU在防護阿茲海默症病理中的作用：雖然TAU的減少能保護神經細胞和小鼠免受AD病理，但人類TAU異構體中僅有1N4R-TAU的再表達，恢復了MAPT KO人類誘導性多功能幹細胞（hiPSC）衍生神經細胞對Aβ 寡聚體誘導的神經功能障礙的易感性。
- 特定TAU異構體防止Aβ寡聚體誘導的突觸毒性：在原代神經細胞培養中，通過RNA干擾（RNAi）或針對2N-TAU的特異性抗體降低2N4R-TAU，特別防止了Aβ寡聚體誘導的突觸毒性，表明特定的TAU異構體可在這些模型系統中推動神經退化。
- 人類TAU異構體在果蠅中的過度表達：在果蠅（Drosophila melanogaster）中過度表達人類0N4R和0N3R TAU異構體導致了生命週期縮短和更大的神經退化。
- TAU異構體對學習和記憶的影響：一項在果蠅中進行的全面研究表明，所有異構體對整體壽命的影響相同。有趣的是，特別是4R TAU異構體（0N, 1N, 和2N）導致顯著的學習和記憶缺陷，這在表達3R的果蠅中未觀察到。
- TAU與RNP和核糖體的相互作用：TAU已被顯示與RNP和核糖體互動，且由1N4R形成的TAU寡聚體誘發轉譯上的壓力反應並抑制轉譯，導致應激顆粒體 (stress granule formation) 形成及樹突長度和形態的改變，進一步造成神經細胞的功能障礙。
- N末端插入片段和重複區域在疾病病理中的可能角色：N末端插入片段的存在和額外的重複區域已顯示可在體外增強TAU異構體的聚集傾向。4R TAU異構體的額外重複域導致更快地形成寡聚體，1N-和2N-TAU異構體中的額外N末端插入片段進一步增強此聚集作用。
- 磷酸化對TAU異構體功能的影響：由於額外的重複區域，4R-TAU異構體會有更多的轉譯後修飾（PTM）作用，如磷酸化。特別是位於微管結合區域內的KxGS基序的磷酸化，可能進一步導致微管動態的局部破壞並推動減少突觸的過程。
- TAU傳播或種子作用可能具有異構體特異性：最近的研究顯示，將人類iPSC衍生的星狀膠質細胞暴露於從過度表達1N3R和1N4R的大鼠神經細胞中分離的胞外囊泡中，含3R的囊泡對細胞比含4R的胞外囊泡更有毒。
- 結論：調查個別TAU異構體對AD病理貢獻的研究仍然很少，現有結果表明1N-和2N4R-TAU異構體對阿茲海默症病理變化有顯著的作用。
針對阿茲海默症和其他TAU病理疾病的抗TAU治療
FDA批准的AD治療藥物
針對症狀的藥物：donepezil, rivastigmine, galantamine, memantine，主要針對行為和認知障礙（例如激動、攻擊性、記憶缺損等），但無法停止疾病進展。
疾病調控治療（disease-modifying treatments，DMTs）：ducanumab (Biogen) and lecanemab (Eisai and Biogen) ，主要對抗類澱粉斑。
針對TAU的治療策略：
減少或避免病理性TAU的積累。
反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide）：MAPTRx（Ionis Pharmaceuticals），通過結合於MAPT pre-mRNA的第9內含子，可降低TAU濃度達50%。
利用腺相關病毒AAV 當作zinc finger protein transcription factor轉錄因子基因載體的治療：單次注射可顯著減少TAU表達和神經退化。
針對TAU物種的抗體治療
- 目標：針對有毒TAU物種，如高度磷酸化和易聚集的TAU或TAU聚集體。
- 但和類澱粉蛋白聚集體不同，tau聚集體位於細胞內，除非藥物可以進入細胞內，可能效果不好，目前進入臨床試驗的相關藥物，也大都沒有明顯療效。
TAU聚集抑制劑
Leuco-Methylthioninium Bis(Hydromethanesulphonate)（LMTM/TauRx Pharmaceuticals）：顯著減少TAU的病理變化，在TAU轉殖基因小鼠中顯示可改善認知障礙。
ACI-3024（AC Immune:抑制TAU聚集，在體外神經細胞培養和tauopathy小鼠模型中可破壞TAU的聚集。
針對TAU特定轉譯後修飾的治療策略
GSK3β抑制劑：Lithium, valproic acid, and Tideglusib，在臨床前模型中顯示出有效果，但在臨床試驗中未顯示對認知的有益效果。
TAU acetylation抑制劑：Salsalate，但在進行性核上性麻痺（PSP）患者中未顯示臨床療效。
O-GlcNAcase (OGA) 活性抑制劑：MK-8719、ASN90、LY3884963， 獲得治療PSP（MK-8719、ASN90）和額額葉退化症（LY3884963）的孤兒藥資格。
特定TAU異構體的目標治療
尚無特別針對某一TAU異構體或改變MAPT剪接的藥物正在進行阿茲海默症的臨床前或臨床試驗。
結論和展望
- MAPT剪接的物種依賴與組織特異性複雜性: 基於在鼠類和人類模型系統上進行的TAU異構體研究，我們可以假設這些異構體根據其在發育過程中的表達時機、大腦區域特定表達、轉譯後修飾位點、相互作用蛋白以及亞細胞定位等因素，扮演著不同的功能。
- MAPT剪接調控的意義：雖然MAPT剪接調控在生理情境下可能提供進化上的優勢，但在人類中的調控需要有更多的了解和維持平衡。MAPT剪接的失調、亞細胞定位的改變，以及影響蛋白聚集傾向的PTM差異，都和疾病發生和神經功能障礙相關。
- TAU標靶治療策略的需求：需要發展針對TAU異構體的標靶治療策略，包括剪接調節劑和恢復正確異構體比例的介入措施。
- 未來的疾病模型開發：應有能夠研究不同TAU異構體的疾病模型，例如表達所有人類TAU異構體的小鼠或人類神經細胞。更好地理解TAU生物學及TAU異構體在生理和疾病機制中的參與，最終將幫助開發針對tauopathy潛在病理過程的特異性治療策略，同時保留TAU在正常細胞生理中的基本功能。
個人想法
- 這篇review其實對做臨床的人來說不太好讀，但由於覺得對自己對tau的了解太少，所以還是將其努力看完，其中有許多基礎研究的成果未在此篇整理做詳細的描述，如果有在做基礎研究的人可以去看全文，會有更多收穫。
- 相對於amyloid而言，tau病變實在是更複雜，但又很缺乏研究的領域。
- 之前就知道tau的動物模型很難做，由文章中可得知，原來tau在物種中的差異這麼大，使得在建立模型時更困難。再加上造成tau病變的原因，可能和tau異構體之間比例的不平衡造成，要創建出這種動態的不平衡，更是難上加難。
- tau各種異構體的比例，原來隨著年齡大腦發展有所不同，所以tau在MAPT基因轉譯上的調節可能會依神經系統目前不同的需求而做動態調整，每種異構體有其不同的功能，所以也會有細胞型和腦區易感性的不同，以致於在臨床上有各種神經退化疾病型的表現。
- 之前覺得anti-tau藥物在阿茲海默症臨床試驗中都失敗的原因可能是因為在有tau變化時才治療，可能已為期太晚，而且沒有治療到上游變化，可能也降低療效。但如今看來還有許多原因造成現在的治療方向無效，包括早期的tau聚集其實大多發生在細胞內，而且各種tau異構體之間比例的動態平衡也很重要。