儘管已有多種失智症風險評分，但它們是否可以適用在不同年齡不同族群中仍存在疑問。此研究的目的在發展和驗證一個針對中年人的失智症風險評分表。
- 研究者將英國生物資料庫中的中的資料分為訓練樣本（80%）和測試樣本（20%），並使用Whitehall II世代研究進行外部驗證。從28個候選預測因子中選擇出最強的失智症發病預測因子來建出風險評分。
- 英國生物資料庫失智症風險評分（UKBDRS）中的因子包括年齡、教育、失智症的家族史、社經剝奪指數、糖尿病、中風、憂鬱症、高血壓、高膽固醇、獨居和性別。
- 如果你正在中年，想要計算失智風險的人可上此網址試算看看喔https://github.com/MelisAnaturk/dementia_risk_score/blob/main/results/UKB-DRS_Calculator.xlsx
Development and validation of a dementia risk score in the UK Biobank and Whitehall II cohorts
失智症風險評分的開發與驗證: 英國生物資料庫及Whitehall II世代研究
文獻出處
背景
失智症的主要風險因子：依據Lancet 2020的報告，有12個主要的風險因子，包括低教育水平、吸煙、高血壓、肥胖、糖尿病、腦傷、聽障、空氣汚染、憂鬱、低體能活動、少社交互動、和過量飲酒，控制這些危險因子可預防高達40%的失智症病例。
現有失智症預測模型的局限性：雖然失智症風險評分的使用和可用性正在增加，但仍存在許多需要解決的問題，如風險評分經常只在一個研究人群中開發而沒有外部驗證。2019年的一項系統性回顧發現，61個可用的失智症風險評分中只有八個經過了外部驗證。
影響風險評分的外部驗證表現不良的可能原因：可失智症相關的因子在不同地區和人種可能不同、風險因子在生命不同時期可能不同（如中年期和老年期的危險因子不同），以及模型計算時過度擬合的問題。
研究目的
- 目的：使用英國生物資料庫的數據，開發一個針對中年英國人口的14年後失智症風險評分，並在另一個也是英國的族群的Whitehall II世代研究中進行外部驗證。
- 方法：研究集中於容易獲得的社會人口和臨床數據，不加入認知功能測驗或生物標記的相關資料，以促進評分的廣泛使用性。
- 和其他失智風險評分比較 ：與其他在澳大利亞 (the Australian National University Alzheimer’s Disease Risk Index, ANU-ADRI)、芬蘭 (the Cardiovascular Risk Factors, Ageing, and Dementia score, CAIDE) 和英國 (Dementia Risk Score, DRS) 開發的失智症風險評分進行比較，選擇這幾個評分是因為他們在全球研究中被廣泛使用，並已在至少一個外部研究中得到驗證。
研究族群
- 參與的世代研究
- 英國生物資料庫（UK Biobank）：是一個長期追蹤的世代研究，涵蓋超過500,000名參與者（年齡範圍40-73歲）。其中有 230,000 (45%) 的參與者同意UKB聯結他們的健保資料。
- Whitehall II（WHII）：包括1985年招募的10,308名英國公務員（年齡範圍35-55歲），每5年接受一次全面的臨床檢查，此研究分析時已有共12個次的追蹤資料，大部分的參與者目前都已超過65歲。此研究使用Wave 5 (1997-1999)的資料做為基線(baseline).
樣本選擇：排除年齡小於50歲，以及在風險因子資料有缺失者。
樣本分割：UKB樣本被分為訓練組（樣本的80%）和測試組（20%），並按失智症患者的比例進行分層。
風險因子考慮：APOE基因型雖然是一個重要的危險因子，但不容易獲得。因此，我們發展了兩個版本，一個無APOE，另一個為包括APOE基因型在內的UKBDRS版本。
評估項目
失智症的診斷
失智症的認定標準：
- 參與者在基線時自報診斷（從分析中排除）；
- 醫療記錄中有失智症為主要或次要診斷（醫療記錄）；
- 醫療記錄中醫生開立了與失智症相關的藥物（例如，donepril, rivastigmine等）；
- 主要或次要死因與失智症有關。
UKB中失智診斷的具體標準：
- UKB資料中，診斷中有國際疾病分類第九版（ICD-9）和第十版（ICD-10）和失智相闘的代碼。
WHII樣本中的失智症診斷：
- 通過自我報告和醫院住院記錄來確定。
候選預測因子的選擇
- 一共有和失智症相關的28個風險和保護因子進入選擇清單(有興趣者可參考文章線上的參考資料 supplemental table 2，其中包括Lancet文章中提出的12個可修正因子中的11個。
- 預測因子的納入標準：
- 如果它們與失智症持續在文獻中顯示相關；
- 如果英國生物資料庫（UKB）中有資料；
- 如果它們可以在一般醫療資料中輕易獲得。
現有風險評分的比較
- 澳大利亞 (the Australian National University Alzheimer’s Disease Risk Index, ANU-ADRI)
- 芬蘭 (the Cardiovascular Risk Factors, Ageing, and Dementia score, CAIDE)
- 英國 (Dementia Risk Score, DRS)
分析方法
- 數據處理：
- 所有連續變量都進行了標準化，並排除了異常值。
變量選擇階段：
- 僅使用訓練集，將28個候選預測因子提交給LASSO Cox回歸建立模型。
- 風險回歸模型：
- LASSO選擇的變量隨後用作Fine和Gray競爭風險回歸模型中的預測因子。
UK Biobank Dementia Risk Score (UKBDRS)的兩個版本：
- 主要模型：不包括APOE的評分（UKBDRS）
- 包括APOE的評分（UKBDRS-APOE）
UKBDRS的表現比較：
- UKBDRS的效度與DRS、CAIDE和ANU-ADRI在UKB的訓練資料集、測試資料集和WHII數據集中進行了比較。
模型區分能力的評估：
- 使用area under curbe（AUC）來評估模型的區分能力。
- 在UKB中評估了14年的AUC
- 在WHII中評估了17年的AUC。
數據分析軟體：
- R（3.6.3）和Python（3.6）
結果
參與者基本特徵
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樣本大小與年齡：
- UKB共220,762人（平均年齡59.97歲）
- WHII有2,934人（中位數年齡57歲）。
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失智症發病率：
- 在UKB和WHII中，分別有3,813人（1.7%）和93人（3.2%）發展成失智症。
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預測時間窗口：
- UKB的最大診斷年數為14.2年，因此14年被用作UKB的失智症預測的時間窗口。
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參與者間的差異：
- 在UKB和WHII中，被納入和被排除的參與者在年齡、性別和教育程度上存在顯著差異。
- WHII男性比例較高(72% vs. 49%)，教育程度也稍高 (13.5 y vs. 14.9y) .
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UKBDRS-APOE的計算：
- UKB有APOE資料者有157,090人，WHII有2,315人。
預測因子
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預測因子的選擇：
- 使用LASSO回歸確定了11個與發病失智症相關的變量。
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確定的預測因子：
- 年齡
- 教育程度
- 糖尿病
- 病史/當前的憂鬱症
- 中風
- 家族史中父母有失智症
- 社經剝奪指數 (Townsent deprivation)
- 高血壓
- 高膽固醇
- 獨居
- 性別
UKBDRS 的預測效力
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UKB和WHII測試集的區分能力：
- 在UKB的測試樣本中，UKBDRS的AUC可達0.8（95% CI 0.78至0.82）
- UKB的測試樣本中具有APOE基因型的UKB子集，UKBDRS-APOE的AUC可提高至0.83（95% CI 0.81至0.84）。
- 在WHII樣本中，UKBDRS的AUC為0.77（95% CI 0.72至0.81）
- 在WHII樣本中具有APOE基因型的子集，UKBDRS-APOE的AUC為0.79（95% CI 0.74至0.85）。
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敏感性分析：
- 與預測5年（AUC 0.75）或10年（AUC 0.76）的失智症相比。UKBDRS在預測14年內的失智症方面表現較好
- UKBDRS在預測14年內的失智症方面表現較好，
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AUC比較：
- 在UKB的測試樣本中，UKBDRS AUC 0.8 與僅包含年齡的模型(0.77) 、DRS(0.77) 、CAIDE(0.60) 和ANU-ADRI(0.57) 相比，UKBDRS的AUC顯著較高。
- 在UKB的測試樣本和外部WHII驗證中，UKBDRS AUC 0.77 與僅包含年齡的模型(0.74) 、DRS(0.74) 、CAIDE(0.69) 和ANU-ADRI(0.52) 相比，UKBDRS的AUC顯著較高。
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UKBDRS計算器：
研究限制
UKB失智症診斷的標準：
- UK Biobank並沒有臨床失智症診斷竹旳黃金標準。目前使用的方法，結合了醫療、住院記錄、死亡證明書和自我報告，與臨床裁定相比，已經證明具有82.5%的強正預測值。但並無法做失智症分型，結果包含所有原因的失智症。
UKB和WHII失智症診斷標準的差異：
- 這兩個樣本在用於失智症診斷上存在差異，UKB包含了一般醫療，住院，死亡 和自我報告(self report)的部分，但WHII只包含了住院和自我報告，這可能部分解釋失智症的盛行率在兩個研究之間的差異。此外，兩個樣本在人口統計、生活方式和健康變量上也存在差異。
其它評分中的危險因子變數資料完整性上差異：
- 用於計算其它評分的因子的資料完整性上存在差異，這可能影響它們的預測能力。例如，UKB版本的ANU-ADRI排除了認知測驗的變數，而WHII版本則缺少有關腦傷和農藥暴露的信息。
可能的健康志願者誤差 (healthy volunteer bias：
- UKB和WHII的樣本可能都存在有健康志願者誤差。兩個研究中的參與者都比一般人口更健康，此兩研究失智症的發病率也的確低於歐洲和美國人口的報告值。
樣本的族群限制：
- UKB和WHII的樣本主要是白人，且比一般英國人口更不可能生活在社會經濟剝奪地區。失智症的風險、發病和盛行率因種族、族裔和社會經濟地位而異。因此，我們強調在更廣泛使用之前，需要在更多不同地區和族群的樣本中評估它。
結論
此研究建立了一個新的失智症風險評分UKBDRS，其在內部和外部驗證數據中的表現均優於其他確定的風險評分。
UKBDRS的組成包括年齡、教育、社經剝奪、糖尿病、憂鬱症、中風、父母的失智症史、高血壓、膽固醇、性別和獨居，使其易於在大型人群中進行評估。
UKBDRS-APOE 提供了一個包含APOE4的UKBDRS版本，它可以提供更好的預測效力。
失智症風險模型的普適性問題：
- 這項研究引起了對失智症風險模型整體普適性的擔憂。我們的發現和其他研究都表明，當在不同的設置下應用失智症風險評分時，它們通常具有降低的預測準確性。這表示可能不會有一個適用於所有族群的失智症風險評分。
個人感想
- 大樣本數: 此篇文章的優勢使用了英國生物資料庫UK biobank超過500,000名參與者的樣本數，使用臨床易取得的人口和疾病資料，在使用上比較不受需要抽血或做認知測驗上的限制。
- 英國族群：但雖有做外部驗證，但仍是在英國境內族群，無法確定是否能適用到其它地區和族群。
- 年齡模型：老實說看起來純年齡模型就可做很大程度的預測，可能和這是中年族群的預測模型相關。
- APOE： 其實加上APOE4的基因型，對AUC只增加了0.3 附近，真的不算太多。
- 獨居： 獨居的部分其實受到許多的討論，獨居的原因和生活樣貌,，心理狀態都會影響獨居的的影響力，如果做到獨居但不孤獨，獨居但不寂寞，獨居也可以快樂且健康。
- 三高： 文章中沒有提及高血壓，糖尿病和高膽固醇的部分有治療和沒治療是否有差，治療後數據維持正常者的危險性如何，又如何計算 。
- 評分表間的異同：其實幾個失智危險評分表在項目上有許多重覆，有一些可能有地域性之分，如農藥使用。
- 中年： 這是對大約是50-60歲中年族群的失智預測模型，老年後的危險因子可能不同喔。
什麼是ANU-ADRI，DRS，CAIDE
ANU-ADRI (the Australian National University Alzheimer’s Disease Risk Index)：
- 包括年齡、性別、教育程度、身體質量指數(BMI)、糖尿病、創傷性腦損傷(TBI)、憂鬱症狀、高膽固醇、認知活動、社交參與度、吸煙、酒精、體能活動、魚類攝取量和農藥暴露。
DRS (Dementia Risk Score):
- 包括年齡、性別、身體質量指數(BMI)、進入研究的時間、剝奪指數、吸煙狀態、飲酒狀態、當前的憂鬱症狀和抗抑鬱藥物使用、阿司匹林使用、中風和短暫性腦缺血TIA的病史、心房顫動和糖尿病。
CAIDE (Cardiovascular Risk Factors, Ageing, and Dementia score)：
- 包括年齡、性別、教育程度、高血壓、身體質量指數、膽固醇和體能活動。