Last Updated on 2026/06/26
今年適逢 Robert Katzman 1976 年那篇有關阿茲海默症的關鍵社論滿 50 週年。《JAMA》的一篇回顧以此為座標，把阿茲海默症這 50 年在學理、診斷與治療上的進展重新盤點了一次。
對臨床與研究端而言，這是一個適合停下來檢視的時間點：我們從哪裡出發、走到了哪裡、又還有哪些沒有解決。
我們可以順著這條時間線看到，這個領域的學理如何建立、診斷標準如何移動，以及治療如何在反覆失敗中走出第一條路。
Stopping Alzheimer Disease: 50 Years of Progress
文獻出處
Hsiao JK. Stopping Alzheimer Disease: 50 Years of Progress. JAMA. 2026 Jun 22. doi: 10.1001/jama.2026.10969. Epub ahead of print. PMID: 42329624.
從 1976 那篇社論說起
1976 年，神經科醫師 Robert Katzman 在《Archives of Neurology》（也就是今天的《JAMA Neurology》）寫了一篇社論。
在文章中他提出，過去被分成 2 種病的「早發失智」與「老年失智」，用仔細的臨床分析根本無法區分，病理也一致，其實是同一種病。他說，這是一種必須查明病因、必須中止病程、最終必須被預防的疾病。
在當時，這個主張幾乎沒有實證基礎。
我們對阿茲海默症所知有限，診斷要等到病人過世、解剖看到腦中的斑塊與纏結才能確定。
50 年後回頭看，Katzman 設下的 3 個目標——查明病因、中止病程、預防——前 2 個雖然尚未完成，但已有相當進展，第 3 個也正在進行臨床試驗中。
類澱粉假說，與 30 年的兩派之爭
1980 年代，研究者陸續看清了腦中那 2 種標誌性病變的成分：老年斑塊（senile plaque）是聚集的類澱粉β（amyloid-β）胜肽，神經纖維纏結（neurofibrillary tangle）則是錯誤摺疊的 tau 蛋白。
1987 年，研究發現類澱粉β來自一個大很多的跨膜蛋白：類澱粉前驅蛋白（APP）。這條線索很關鍵，因為 APP 的基因位在第 21 號染色體上，而唐氏症（21 三體）的人多了一份 APP，他們往往 40 幾歲就出現早發型阿茲海默症。
1991 年，APP 被確認為第 21 號染色體上的阿茲海默症致病基因；2000 年，presenilin 1 與 2 又被發現會切割 APP。遺傳學一步步把矛頭指向類澱粉β。
1992 年，Hardy 與 Higgins 提出了「類澱粉假說」：阿茲海默症的根本病因就是類澱粉β的沉積，其餘的纏結、細胞死亡、腦萎縮、失智，都是下游的後果。
從 1980 年代開始，研究社群分成 2 派：相信類澱粉的 βaptists，與相信 tau 的 Tauists。
誰才是主因？這場爭論後來成了學術會議上的固定議題，持續了 30 年。
20 年的試驗失敗
如果根本原因是類澱粉β，方向再明顯不過：把它清掉。當時普遍樂觀，認為解藥近在眼前，結果並非如此。
試著阻斷處理 APP 的酵素，症狀反而惡化；做類澱粉β疫苗，引發了腦炎。
接著是一連串設計精良的單株抗體——bapineuzumab、solanezumab、gantenerumab、crenezumab——針對不同型態的類澱粉β，全都在 3 期臨床試驗裡敗給安慰劑。
到了 2020 年，投入 20 多年與數十億美元之後，連 βaptists 都開始懷疑類澱粉在阿茲海默症裡扮演的角色。
這裡要分清楚一件事：在家族性早發型（Familial Alzheimer’s Disease, FAD）與唐氏症身上，類澱粉β的致病地位毫無疑問，它就是病因。
但日常見到的晚發型阿茲海默症（LOAD）不同，它在臨床和病理上跟家族性幾乎分不出來，背後的基因卻不一樣；而且多數早發型其實也是 LOAD，並非 FAD。
要證明 Katzman 所說「兩者是同一種病」的直覺、要證明清掉類澱粉真的對 LOAD 有用，在當時看來似乎是一條漫長、也不確定方向是否正確的路。
Aducanumab：一場爭議的核准
這條路上最具爭議的一段，是 aducanumab。
它在 2010 年代後期一度帶來希望，過程卻一波三折。2019 年 3 月，藥廠在期中分析顯示無效後喊停了 EMERGE 與 ENGAGE 兩個 3 期試驗；6 個月後又翻盤，宣稱把後來收進來的資料一起計算後，EMERGE 達標了（ENGAGE 沒有）。藥廠拿著原本捨棄的資料在 2020 年 7 月重新送件；FDA 諮詢委員會在 2020 年 11 月審查後，全票反對核准。然而 2021 年 6 月，FDA 仍給了 aducanumab 加速（臨時性）核准。隨後是接連的社論、聲明、訴訟與調查，支持 FDA 的人有之，更多人質疑資料與程序。
這段歷史說明一件事：當一個領域對「療效」的期待夠強時，連嚴謹的審查機制都可能被推著走。
Lecanemab 與 Donanemab：延緩病程，但不是治癒
類澱粉假說真正被救回來，是 Eisai 在 2022 年拿出 lecanemab 的 CLARITY 試驗結果、2023 年取得 FDA 核准；donanemab 接著以 TRAILBLAZER-ALZ 2 在 2023 年報出相近結果，2024 年核准。
兩種藥的臨床表現相近：能把腦中的類澱粉β清得很乾淨，認知衰退也減緩約 3 成。
但具體來看，在 18 個月的試驗裡，用藥組只比安慰劑組多維持了大約 5 個月。
對抱持懷疑的一方而言，5 個月的差距有限。
而且療效是有代價的。兩種藥都有偏高比例的 ARIA——類澱粉相關影像異常，也就是腦部微出血與水腫，多數沒有症狀、是 MRI 上的發現，但也有極少數因類澱粉相關腦出血而死亡的個案。
FDA 替兩種藥都加上了黑框警告。ARIA 也伴隨腦容積的小幅下降。
再加上試驗收案的種族多樣性不足、又排除了有共病的人，療效能否外推到真實世界的所有病人，仍有保留。
該怎麼定位這兩種藥？它們不是解藥，把斑塊移走、讓退化減緩，卻擋不住病程繼續前進。
但即使效益幅度有限，「移除類澱粉能延緩病程」這件事本身，確認了類澱粉β在 LOAD 裡確實具有致病角色。
這是 30 年爭論之後，第 1 個站得住腳的答案。
為什麼是現在才成功——生物標記改變了一切
同一條路，前 20 年走不通、這幾年卻通了，關鍵不單在藥本身，也因為生物標記的成熟。
lecanemab 與 donanemab 之所以成功，是因為偵測腦部病理的工具成熟了：腦脊髓液檢測，以及針對類澱粉β的正子斷層造影（PET）。腦部類澱粉 PET 能直接顯示腦中有無斑塊，於是收案前就能篩除「沒有斑塊」的人，確保進入試驗的，真的是帶有腦中類澱粉的阿茲海默症患者。
這一點的重要性，看早年的試驗就清楚。
在一個早期的 bapineuzumab 試驗裡，被臨床診斷為阿茲海默症、收進來的人，有 1/3 腦中根本沒有類澱粉斑塊。換句話說，早年的抗類澱粉試驗有相當一部分是在缺乏標的確認的情況下進行。
藥可能沒錯，錯在收案的不全是正確的病人。
時間錯位：類澱粉點火，tau 才是病程的推手
2012 年，一個重要的落差被看清楚。
在家族性阿茲海默症裡，用類澱粉 PET 發現：斑塊早在明顯認知退化的 10 到 20 年前就開始堆積；晚發型也是如此。
這說明類澱粉β決定的是「病有沒有啟動」，卻不決定「失智什麼時候開始」，它點了火，卻不一定會燒起來。
那把火是 tau。最能對應失智嚴重度的，是 tau 神經纖維纏結。
1990 年代，Braak 等人檢查了上千個從 1 歲到 100 歲的大腦，確立纏結在腦中是照著固定的解剖順序擴散，分出 6 個皮質擴散階段：第 1、2 期，tau 還局限在內嗅與經內嗅皮質，認知不受影響；第 3、4 期，纏結蔓延到顳葉其餘部位，認知障礙到後段才看得出來；第 5、6 期，纏結擴散至整個新皮質，失智已是普遍結果。
2013 年問世的 tau PET，讓我們能在活人身上看見這個過程，也驗證了 Braak 的分期。
於是阿茲海默症被理解成 2 個階段：
一個長達數十年、沒有症狀的臨床前期——類澱粉β安靜累積，但 tau 還被關在內側顳葉；
接著是一個較短、但仍長達數年的症狀期——纏結爬過海馬迴與顳葉，再蔓延到新皮質，隨之而來的是退化。
爭論 30 年的兩派，最後取得共識：類澱粉是火種，tau 是燒掉大腦的火焰，兩者都重要，只是角色不同。
類澱粉提供柴火，多年累積以某種方式催動內側顳葉的 tau 變得有毒、開始擴散；
之後 tau 病理或自成一個獨立過程、或由持續累積的斑塊推著走，蔓延到額葉、頂葉、枕葉，神經元死亡、腦萎縮，記憶與智能衰退，獨立生活的能力逐漸喪失。
診斷的界線一直在移動
回到 Katzman。1976 年，他手上沒有任何生物標記，只能靠病史和症狀判斷，而且要等到死後的腦病理才能真正確定，這個缺憾一直到類澱粉 PET 與腦脊髓液檢測問世才補上。
阿茲海默症的診斷，就這樣從「臨床為主、暫時性的判斷」，走到「以反映腦病理的生物標記為依據」。
健康與疾病的界線，也跟著移動了。
1976 年，記憶力受損但生活仍能自理，被視為正常的認知老化；
今天，這是輕度認知障礙（MCI），屬於阿茲海默症的前驅期。
lecanemab 與 donanemab 也只核准用在早期——MCI 與輕度失智。
許多在 CLARITY 與 TRAILBLAZER-ALZ 2 裡被當作病人收進來的人，放在 1976 年並不會被認為生病。
界線往前移，是把握治療時機的進展；但它也帶來一個新的、尚未有定論的問題。
新爭論：無症狀，該不該診斷
最新的一場爭論，是診斷該以什麼為準。
阿茲海默症協會（Alzheimer’s Association）的新框架主張嚴格以生物標記診斷，症狀則另外分期。照這個邏輯，一個腦中有斑塊、但認知完全正常的人，會被診斷為「症狀前阿茲海默症」。
國際工作組（International Working Group）的框架則優先看臨床表現，拒絕替沒有症狀的人貼上疾病標籤，把生物標記陽性視為「正常但帶風險」。
這不單單是字面之爭，它直接影響到診間：
當一個沒有任何症狀、只是檢查出腦中有類澱粉的人坐在面前，要不要告訴他「你有阿茲海默症」？這個診斷一旦成立，對一個還能正常生活的人意味著什麼？這是把診斷往前推之後，必須面對的問題。
而且，阿茲海默症腦中的變化遠不只類澱粉與 tau。
幾乎所有神經過程都被牽涉其中，神經發炎與腦血流尤其重要；血管病變、路易體（α-synuclein）、TDP-43 等非阿茲海默的共病理，也經常與斑塊和纏結並存，一起影響認知。
把一個複雜的病簡約成一兩個生物標記，本身就需要謹慎。
展望 2028：把治療時機往前推
在症狀已經出現後才清除類澱粉，效益有限。那麼，把清除的時機往前移到症狀前期——斑塊在堆積、但人還沒有任何障礙的時候，結果會如何？
這正是現在兩個 3 期試驗在做的事。
AHEAD 3-45 用 lecanemab、TRAILBLAZER-ALZ 3 用 donanemab，對象是認知完全正常、但腦中已有類澱粉β的人。2 個試驗都已收滿，預計 2028 年完成。
類澱粉幾乎一定會被清掉；ARIA 仍是隱憂，但因受試者更年輕，風險或許較低。
真正的問題是：認知衰退也許會減緩，但這能不能真正阻止、或延後失智的發生？
這篇回顧用了一個貼切的比喻：
在一個人發展成有症狀的阿茲海默症之前，就先清掉腦中的類澱粉斑塊，會不會就像大腸癌篩檢時切除息肉那樣，在癌變之前先拆掉引信。
如果成立，2028 年 AHEAD 3-45 與 TRAILBLAZER-ALZ 3 揭曉時，整個失智症的版圖可能會被大幅改寫。
而它要回答的，正是 Katzman 50 年前設下、卻一直沒能達成的第 3 個目標：預防。
50 年大事記
| 年份 | 里程碑 |
|---|---|
| 1976 | Katzman 社論：早發＝晚發失智，是同一種必須被預防的疾病 |
| 1980s | 看清斑塊＝類澱粉β、纏結＝tau；βaptists 與 Tauists 之爭開始 |
| 1987 | 類澱粉β源自 APP；APP 基因位於第 21 號染色體（唐氏症連結） |
| 1991–2000 | APP 確認為致病基因；presenilin 1／2 發現會切割 APP |
| 1992 | Hardy & Higgins 提出類澱粉假說 |
| 1990s | Braak 確立 tau 纏結的 6 階段皮質擴散順序 |
| 2012 | 類澱粉 PET 揭露：斑塊在認知退化前 10–20 年就堆積 |
| 2013 | tau PET 問世，可在活人身上追蹤纏結 |
| 2000s–2020 | 抗類澱粉藥（bapineuzumab 等）3 期試驗接連失敗 |
| 2021 | Aducanumab 爭議性加速核准 |
| 2023–2024 | Lecanemab、Donanemab 核准；確認清除類澱粉可延緩 LOAD 病程 |
| 2028（預計） | AHEAD 3-45、TRAILBLAZER-ALZ 3 揭曉無症狀次級預防的成敗 |
寫在最後：突破，與未竟之處
50 年來，阿茲海默症從只能在死後確診，走到能在症狀出現前以生物標記看見病理；
從無藥可用，走到第 1 次有藥能延緩病程。這些是實質的進展。
但另一面同樣需要正視。
現有藥物並非解藥，療效幅度有限，ARIA 風險與外推性的限制都還在；
無症狀該不該診斷、共病理如何處理，也都還沒有定論；
2028 年 2 個次級預防試驗能否真正延後失智發生，仍待揭曉。
看回台灣的臨床場景，還有一段落地的工作：
新藥的自費負擔、ARIA 的監測量能、無症狀者的告知與追蹤，都不是國外試驗能替我們回答的。
這些得靠本土資料與跨院合作慢慢建立，才能在參考國外文獻之餘，回歸台灣實際的情況，去面對眼前的病人與家屬。
Katzman 設下的 3 個目標，前 2 個已有相當進展，第 3 個正在試驗中。
能走到今天並不容易，而對每天在診間面對失智的人來說，
最關鍵的那個問題：能不能讓這個病不要發生？仍在前方。