抗類澱粉治療走通之後，tau 是下一個標的。今年這一段的主軸是 CELIA，diranersen（BIIB080）的第 2 期結果。
CELIA 沒有達到主要指標，但 Biogen 決定推進到查驗登記階段。理由要從一組方向不一致的資料看起。
同一個試驗裡，隨著劑量提高：腦脊髓液的 tau 降得更多、tau PET 降得更多，但高劑量組意識混亂的不良事件也更多，而且臨床效益反而變小。
以下用 8 個問題整理今年的抗 tau 進展。
抗類澱粉走通之後，為什麼下一個標的是 tau？
理由來自病理與臨床的對應關係。tau 病理的分布與嚴重度，跟認知退化的關聯比類澱粉更緊密。
類澱粉清除已經做得到，臨床效益的幅度卻有限。若把 tau 也納入，理論上能處理類澱粉之外的那一段。
今年的資料也支持 tau 是可以被改變的：tau PET 已經被用來指引治療決策、篩選受試者，並作為試驗的成效指標。
抗 tau 抗體的臨床試驗一個接一個停掉，原因出在哪裡？
答案與抗體結合在 tau 蛋白的哪一段有關。tau 全長 441 個胺基酸，大致分成 N 端、中段（含 R1 至 R4 的微管結合區，即 MTBR）與 C 端。
結合在 N 端的抗體，目前公開資料中全部停止臨床開發：
| 抗體 | 結合位置 | 現況 |
|---|---|---|
| tilavonemab（C2N-8E12） | 第 25 至 30 | 未再宣布後續開發 |
| gosuranemab（BIIB092） | 第 15 至 22 | 未再宣布後續開發 |
| zagotenemab（LY3303560） | 第 7 至 9、312 至 342 | 未再宣布後續開發 |
| semorinemab（RO7105705） | N 端 | 未再宣布後續開發 |
結合在中段、特別是 MTBR 的抗體則仍在進行：
| 抗體 | 結合位置 | 現況 |
|---|---|---|
| bepranemab（UCB0107） | 第 235 至 246 | 開發中 |
| etalanetug（E2814） | 第 299 至 303、362 至 366 | 開發中，第 3 期 |
| BMS-986446（PRR-MTBR） | MTBR | 開發中 |
| posdinemab（JNJ-63733657） | pT217，中段 | 未再宣布後續開發 |
差別在於哪一段 tau 真的會傳播病理。神經纖維纏結的核心是 MTBR 那一段，也是細胞間播種與擴散的形式。N 端片段在腦脊髓液裡濃度高、容易測，但它不是傳播的載體。
posdinemab 是唯一結合在中段卻仍終止的一個。J&J 對 Autonomy 第 2 期的檢視結論是，它在減緩臨床退化上未達統計顯著。
今年也一併確認了三個口服 O-GlcNAcase 抑制劑（ceperognastat、ASN-51、BIIB113）在 2024 至 2025 年間陸續於第 1 或第 2 期撤出。
CELIA 這個試驗問的是什麼？
CELIA（NCT05399888）是全球多國第 2 期試驗，收 416 位早期阿茲海默症患者，隨機分配比例 2:1:2:2。
diranersen 是鞘內注射的反義寡核苷酸，作用在 MAPT 的 mRNA，從源頭減少所有形式的 tau 蛋白製造。這與抗體清除已經生成的 tau 是不同的路徑。
| 組別 | 劑量與頻率 |
|---|---|
| 安慰劑 | 每 12 週 |
| 低劑量 | 60 mg，每 24 週 |
| 中劑量 | 115 mg，每 24 週 |
| 高劑量 | 115 mg，每 12 週 |
給藥到第 72 週，安慰劑對照期共 76 週，之後進入 2 年延伸期。
主要指標是「劑量反應」，用 MCP-Mod 方法檢定第 76 週 CDR-SB 的變化是否隨劑量呈現預設的關係。這個設計預期高劑量效果最好。
另有兩個影像子研究：
- tau PET（18F-MK-6240，131 人）：篩選、第 54 週、第 76 週
- 類澱粉 PET（18F-florbetapir，48 人）：篩選、第 76 週
為什麼最低劑量的臨床表現最好？
第 76 週 CDR-SB 的結果與預設模型不合。效果最強的是最低劑量那一組。
| 組別（n） | CDR-SB 變化，平均（SE） | 相對安慰劑減緩 |
|---|---|---|
| 安慰劑（100） | 2.1（0.2） | — |
| 60 mg 每 24 週（55） | 1.5（0.3） | 26% |
| 115 mg 每 24 週（100） | 1.8（0.2） | 14% |
| 115 mg 每 12 週（94） | 1.9（0.2） | 9% |
主要的劑量反應指標未達標，p = 0.21。
ADAS-Cog 13 的方向一致，同樣是低劑量最好：
| 組別（n） | 相對安慰劑減緩 | p 值 |
|---|---|---|
| 60 mg 每 24 週（60） | 42% | 0.01 |
| 115 mg 每 24 週（115） | 32% | 0.02 |
| 115 mg 每 12 週（116） | 29% | 0.04 |
在主要指標已經未達標的情況下，這些次要指標的 p 值沒有辦法當作療效的確切證據，只能當作後續設計的參考。
Biogen 的說法是，結果足以辨識出一個可以往前推的劑量。這是把第 2 期當成劑量選擇的工具，而不是療效的確證。
tau 降得最多的那一組，臨床效益為什麼不是最好？
因為生物標記的反應與臨床反應在這個試驗裡走向相反。
腦脊髓液總 tau 在第 72 週的下降幅度隨劑量遞增，三組分別約為 52%、59%、65%（以幾何平均比值計算，安慰劑組維持在基線）。
tau PET 的方向相同。第 76 週全腦灰質的 SUVR，安慰劑組上升，三個投藥組都下降，且高劑量降得最多。
把三件事並排看：
| 隨劑量提高 | 方向 |
|---|---|
| 腦脊髓液 tau 下降幅度 | 越高劑量降越多 |
| tau PET 下降幅度 | 越高劑量降越多 |
| 意識混亂不良事件 | 越高劑量越多 |
| CDR-SB 與 ADAS-Cog 的效益 | 越高劑量越小 |
藥物確實打到了標的，也確實降低了 tau 的量。標的接合與臨床效益在這裡分開了。
可能的解釋有幾個方向，本文引用的資料都還無法區分：
- tau 降到某個程度以上，未必帶來額外好處
- 高劑量的神經學不良事件本身影響了認知測驗的表現
- 分組人數與追蹤長度不足以穩定估計
鞘內注射這條路，病人要付出什麼？
diranersen 必須經腰椎穿刺注射到脊髓腔。不良事件的組成直接反映這件事。
| 不良事件 | 安慰劑（114） | 60 mg（61） | 115 mg 每 24 週（115） | 115 mg 每 12 週（116） |
|---|---|---|---|---|
| 操作相關疼痛 | 40（35.1%） | 24（39.3%） | 38（33.0%） | 55（47.4%） |
| 腰椎穿刺後症候群 | 32（28.1%） | 14（23.0%） | 37（32.2%） | 27（23.3%） |
| 意識混亂 | 6（5.3%） | 8（13.1%） | 29（25.2%） | 32（27.6%） |
| 頭痛 | 10（8.8%） | 9（14.8%） | 15（13.0%） | 17（14.7%） |
| 跌倒 | 13（11.4%） | 3（4.9%） | 17（14.8%） | 20（17.2%） |
意識混亂是其中唯一明顯隨劑量上升的項目，從安慰劑的 5.3% 增加到高劑量的 27.6%。
原始報告對這些意識混亂事件的描述是：
- 多為輕度或中度，非嚴重事件
- 發生在給藥後 7 天內，並於發生後 7 天內緩解
- 未導致停藥
ARIA 在這個機轉下不預期發生，結果也與這個預期一致。 這是抗 tau 與抗類澱粉在安全性上的一個結構性差異。
臨床上要衡量的是另一組東西：每 12 週或每 24 週一次腰椎穿刺的可行性、意願與量能，跟每月一次靜脈注射不是同一個層級的負擔。
抗 tau 和抗類澱粉一起用，做到哪一步了？
etalanetug（E2814）是結合在 MTBR 的抗體，設計上要阻止 tau 種子在細胞之間傳播，被抗體標記的種子再由小膠質細胞清除。
Study 202 是全球第 2 期劑量探索試驗，收 105 位早期阿茲海默症患者。所有組別都同時接受每週皮下 lecanemab 500 mg。
在這個共同基礎上，再隨機分配 etalanetug 500、750、1500、3000 mg 或安慰劑，每 4 週一次、共 24 個月。
指標設定為：
- 主要指標：腦脊髓液 eMTBR-tau243 的劑量反應
- 次要指標：CDR、ADCS-MCI-ADL、tau PET
這個試驗的收案方式值得單獨看：不用 PET 或腦脊髓液作為納入條件，改用血漿 p-tau217 演算法搭配類澱粉門檻篩選。105 人是從 688 位篩選者中選出。
基線特徵顯示這個做法選到了預期的族群：
- 類澱粉平均 91.2 Centiloid
- tau PET SUVR 平均 1.45
- APOE ε4 帶因者占 69.5%
- 輕度認知障礙占 76.2%
至於哪個 tau 標記可以用來追蹤療效，第 1 期的資料給了一個清楚的分工：
| 標記 | 在腦脊髓液 | 在血漿 |
|---|---|---|
| p-tau217 | 有 tau 病理者下降，健康者無變化 | 健康者與病人都上升 |
| 總 tau、p-tau181、p-tau231 | 下降 | 上升 |
| eMTBR-tau243 | 下降 | 下降 |
腦脊髓液這一側已經有正式論文的數字。etalanetug 讓 CSF p-tau217 隨劑量下降 35% 到 55%，同一群的 p-tau153、181、231 也一起下降。
值得對照的是兩個沒有變化的地方：p-tau202 完全不受影響，而健康受試者的 p-tau217 與 MTBR-tau243 也都沒有變化。
血漿那一側的上升，原始報告歸因於抗體在周邊與 tau 結合。支持這個方向的是健康受試者：他們沒有 tau 病理，卻出現同樣幅度的上升，所以那個上升不會是疾病本身的變化。
實務上的意思是，病人在使用抗 tau 抗體期間，血漿 p-tau217 不能照原本的方式判讀。看到數字升高不代表病情惡化，看到沒有下降也不代表藥物無效。
eMTBR-tau243 是目前唯一來自腦內 tau 病理的血漿標記。第 1 期的降幅為：
- 腦脊髓液：3 個月 62%、9 個月 89%
- 血漿：3 個月 78%、9 個月超過 90%
兩者走勢一致，所以血漿有機會取代腰椎穿刺來追蹤療效。
換句話說，同一種藥在不同體液、不同標記上會給出方向相反的訊號，選錯標記就會讀錯結果。
下一代抗 tau 藥物往哪個方向走？
從第一代的失敗歸納出的方向是「打會傳播的那一種 tau」，具體分成四類策略：
- 含 MTBR 的 tau（聚集核心）：bepranemab、etalanetug、BMS-986446
- 磷酸化的特定位點：posdinemab（pT217）、MK-2214（pS413）、Lu AF87908（pS396/pS404）
- 轉譯後修飾的 tau：乙醯化 tau（ADEL-Y01）、cis-pTau213（PNT001）
- 特定構形的 tau：寡聚體專一抗體（APNmAb005）
另有主動免疫路線（AADvac1、ACI35）。
目前進度較前面的幾個：
- BIIB080：已宣布第 2 期結果，計畫推進查驗登記
- etalanetug：第 3 期
- BMS-986446、MK-2214：第 2 期招募中
- NIO752：進行性核上神經麻痺（PSP）的第 3 期（PRESERVE）
- FNP-223：PSP 的第 2 期，已收滿
tau 這條線與類澱粉不同的地方在於，它同時涵蓋阿茲海默症與 PSP 等其他 tau 病變，兩個適應症的資料會互相參照。
總結上面幾點
- 表位決定成敗。結合在 N 端的抗體目前全數退場，仍在進行的集中在 MTBR 與特定磷酸化位點。
- CELIA 的標的接合明確，劑量與臨床效益的關係卻不成立。腦脊髓液 tau 降 52% 到 65%、tau PET 下降，但 CDR-SB 的效益從低劑量的 26% 遞減到高劑量的 9%，主要指標 p = 0.21。
- 抗類澱粉的經驗未必能直接套用到 tau。類澱粉大致是清得越乾淨、效益越明顯，劑量與效果同向。CELIA 的資料則不是這個型態：腦脊髓液 tau 降最多的那一組，臨床效益最小。tau 是否只需要降到某個程度、超過之後效益就開始遞減，是第 3 期要回答的問題。
- 給藥途徑本身就是臨床限制。鞘內注射的操作相關不良事件占比高，意識混亂隨劑量從 5.3% 升到 27.6%；但 ARIA 在此機轉下不預期發生。
- 標記要選對。血漿 p-tau217 在抗 tau 治療下會上升，反映的是周邊結合而非療效；eMTBR-tau243 是目前唯一追得到腦內 tau 病理的血漿標記。
- 合併治療已經開始。etalanetug 的第 2 期讓所有組別都同時使用 lecanemab，並用血漿 p-tau217 演算法取代 PET 作為收案條件。
CELIA 的第 3 期劑量選擇、etalanetug 的臨床終點，以及血漿 eMTBR-tau243 能不能取代腰椎穿刺，都還要等。本文引用的 CELIA 與 etalanetug 第 2 期資料目前只有會議報告，正式論文發表前都可能調整。
參考文獻
已正式發表
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會議報告與尚未有完整論文的資料
- Mummery C, Boada M, Cummings J, Fox N, Iwata A, Salloway S, Schneider A, Coles A, Collins J, Curiale G, Edwards A, Huang E, Shulman M. Topline Results from CELIA: A Phase 2 Study to Evaluate the Tau-Targeting ASO Diranersen (BIIB080) in Patients with Early Alzheimer's Disease（NCT05399888）. Alzheimer's Association International Conference（AAIC）2026，倫敦，2026 年 7 月 12 至 15 日。不良事件資料截止 2026 年 3 月 11 日。
- Höglinger GU. Clinical learnings from recent tau clinical trials. AAIC 2026，倫敦，2026 年 7 月 13 日。（抗體結合位置圖表引自 Jabbari E, Duff KE, Nature Medicine 2021；開發現況依 alzforum.org 與 ClinicalTrials.gov，查詢日 2026 年 7 月 12 日）
- Harris GA. Enabling the Tau Therapeutic Pipeline. Rainwater Charitable Foundation，AAIC 2026，倫敦，2026 年 7 月 12 日。
- Charil A. Baseline Imaging Characteristics of Participants in a Phase 2 Trial of Etalanetug and Concurrent Lecanemab（Study 202）. Eisai，AAIC 2026，倫敦，2026 年 7 月 13 日。
- Wildsmith KR, Horie K, Barthelemy N, et al. Etalanetug Reduces Tau Tangle Specific Plasma eMTBR-tau243 in DIAD While Increasing Plasma P-tau and T-tau in Healthy and DIAD. Eisai，AAIC 2026，倫敦，2026 年 7 月 12 至 15 日。
延伸閱讀
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