重要提問

• brain-first 與 body-first 這兩個名稱，指的是路易體疾病的什麼？
• 在臨床症狀出現之前，影像可以比較哪些系統的退化順序，來檢驗「起點不同」的假設？
• 病理解剖的資料要怎麼看，才能推論病理上的發現是疾病的「起點」還是「終點」？
• 當一項周邊組織的生物標記在某位病人身上呈陰性，臨床上要怎麼分辨這是「沒有這個病」還是「這個檢查對他不適用」？
• 如果同一個診斷底下的病人其實走在不同的軌跡上，這對治療的選擇會有什麼影響？
• 起點真的能決定後面的表型嗎？在哪些情況下，這個推論會不成立？

Brain-first and body-first subtypes of Lewy body disease

文獻出處

Borghammer P, Van Den Berge N, Berg D, Takahashi R, Postuma RB, Horsager J. Brain-first and body-first subtypes of Lewy body disease. Nat Rev Neurol. 2026 Sep;22(9):564–580. doi: 10.1038/s41582-026-01241-8. PMID: 42463844.

背景

路易體疾病的異質性，不是單一路徑的 Braak 分期可解釋

• 同一種病理蛋白，多種臨床診斷
  • 路易體疾病（Lewy body disease, LBD）涵蓋巴金森病（PD）、路易體失智症（DLB）、純自律神經衰竭（pure autonomic failure, PAF）與單獨快速動眼期睡眠行為障礙（isolated REM sleep behaviour disorder, iRBD）。
  • 即使同一診斷，臨床症狀、影像與病理解剖所見都差異很大。
  • 過去的亞型分類多靠事後的表型分群，缺乏生物學依據。
• Braak 分期的貢獻與限制
  • Braak 等人在 2003 年提出路易體病理起於局部、沿解剖連結擴散，致病因子是具 prion 樣傳播能力的 α-synuclein。
  • 但 Braak 描述的是單一、固定的由下而上路線，相當比例的病理解剖個案不符合，臨床與影像的高度變異也對不上。
  • BvB 假說在 2019–2020 年提出，把起點從一條路線擴充為兩條；此文重新檢視它的假設與實證。

BvB 假說

核心主張

• α-synuclein 的聚集與傳播是致病的核心驅動力
  • 路易體病理不只是附帶標記，而是直接造成神經功能異常與退化。
  • incidental LBD 代表疾病的早期階段。
• 臨床表型部分由 α-synuclein 開始聚集的位置決定
  • 第一批聚集的位置，加上沿神經連結體（connectome）的 prion 樣擴散，決定病理分布與臨床表現。
  • 兩型都起源於中樞之外，可能由感染原或毒物等外源因子觸發。

Brain-first LBD

• 起點在嗅球，少數在杏仁核
  • 嗅球由吸入物質作用於嗅上皮觸發；杏仁核起始多見於合併阿茲海默症共病理者。
  • 早期病理集中在內側顳葉、基底前腦與上腦幹，由上而下分布。
  • 單側起始加上大腦連結體高度側邊化，病理明顯不對稱。
• 臨床樣貌
  • 診斷時非動作症狀少、多數無 RBD 相關症狀、自律神經症狀輕。
  • 前驅期短，診斷年齡較輕。
  • 隨病程進展仍會出現完整的非動作症狀；診斷後約 10 年，80–87% 的 PD 病人有 RBD。

Body-first LBD

• 起點在周邊自律神經，腸道最可能，皮膚是另一個候選
  • 病理沿迷走神經上行至迷走神經背側運動核（DMV），並經交感神經連結體擴散，心臟早期受累。
  • 腸道支配左右重疊，早期中樞病理較對稱，呈現與 Braak 一致的由下而上分布。
  • 皮膚起始者以交感神經為主，PAF 被認為屬此型。
  • 病理解剖支持 body-first 可再分為副交感為主與交感為主兩型。
• 臨床樣貌
  • 診斷前自律神經異常明顯，幾乎全數在巴金森症狀前多年即有 RBD。
  • 幾乎所有 iRBD 與相當比例的 PAF 最終轉為 PD 或 DLB。
  • 前驅期長，診斷年齡較大。
  • 診斷時病理廣泛而對稱，腦幹與基底前腦調節核受累重，睡眠、情緒、注意力與認知問題多；較快擴散至新皮質、較早失智。
  • 以 RBD 界定的 possible body-first PD，動作與非動作進展都較快，與「瀰漫惡性型」部分吻合。

PD 與 DLB

• PD 多數是 brain-first，DLB 多數是 body-first
  • 假說推測不到一半的 PD 屬 body-first，與診斷前已有 RBD 的比例相符。
  • DLB 的前驅期 RBD 比例高得多、自律神經負擔較重、多巴胺流失較對稱。
  • brain-first 若轉為 DLB，往往由阿茲海默症共病理驅動。

表型異質性的來源：不是嚴格的二分法

• 起點可能不只一個，擴散也不等於退化
  • 部分個案的初始病理是多處起源。
  • 毒物、感染、發炎、遺傳、蛋白恆定、腸道菌相、粒線體功能都影響聚集位置、傳播速率與神經元的選擇性易感性。
  • 作者舉例：多巴胺系統特別易感的人，可能在 RBD 與自律神經症狀之前就先掉多巴胺，臨床看似 brain-first，病理其實起於周邊。

影像證據

退化順序可以區分兩種亞型

• 兩型早期的退化順序相反
  • body-first：周邊自律神經與下腦幹的退化早於多巴胺系統。
  • brain-first：周邊與下腦幹受累有限，多巴胺退化是早期最主要的異常。
• RBD 是 body-first 的研究標記，但要用對
  • 只有 RBD 確認早於巴金森症狀時才算；最可靠的研究用影像多導睡眠檢查並確認起始時間。
  • 未達此標準的研究，RBD 陽性組只能視為富含 body-first 的族群。
• 多巴胺與心臟交感神經：兩型的走向相反
  • 診斷未滿 1 年的 PD，殼核多巴胺轉運蛋白只剩 32%；iRBD 平均仍有 75%。
  • 心臟 MIBG 攝取：無 RBD 的 de novo PD 仍保留正常值的 54%；iRBD 只剩 26%；有 RBD 的 de novo PD 只剩 15%。
  • brain-first 多巴胺流失明顯、心臟交感神經相對保留；body-first 相反。這種差異在疾病最早期最明顯，之後兩個系統都快速退化。
• 以長期追蹤資料推估：body-first 的心臟交感神經比黑質早 8.6 年退化
  • 作者 2026 年的預印本推估，MIBG 5 年後剩約 50%、10 年後約 25%；多巴胺 5 年後約 70%、10 年後約 40%。
  • 由此估計 body-first 的心臟交感神經退化平均比黑質多巴胺早 8.6 年開始；多巴胺開始退化時，MIBG 只剩約 30%。

周邊自律神經與腦幹

• 周邊副交感與功能指標支持 body-first 先從周邊開始
  • [¹¹C]donepezil PET 顯示有前驅期 RBD 的 PD 大腸退化較重；[¹⁸F]FEOBV PET 顯示 DLB 的大腸與胰臟攝取顯著降低。
  • 大腸通過時間延長、大腸體積增加在有 RBD 的 PD 較明顯；胃排空延遲與尿路動力學異常都與較低的 MIBG 攝取相關。
• 腦幹核的受累順序也對得上
  • 神經黑色素 MRI 顯示有 RBD 的 PD 藍斑核受累較重，且 body-first 偏尾側、brain-first 偏頭側。
  • iRBD 與 PD 的藍斑核神經黑色素都減少，但黑質只在臨床顯性 PD 減少，支持 body-first 由尾側向頭側的退化順序。
  • 血清素系統的影像結果不一致，但 iRBD 全新皮質與紋狀體的血清素轉運蛋白都降低，提示縫核功能異常可能早於黑質。

不對稱性：預測的結果不一致

• 反對與支持的證據都有
  • 兩項 PD 研究發現 RBD 狀態與代謝或灰質不對稱無關；有 RBD、便祕或姿勢性低血壓者的多巴胺不對稱程度與沒有這些標記者相同。
  • 但較大的證據體支持關聯：無 RBD 的 PD 通常較不對稱，多巴胺影像異常的 iRBD 較對稱，DLB 的多巴胺流失明顯較 PD 對稱。
• 作者的總結
  • 結果混合，多數研究支持關聯，在 DLB 族群尤其明確。

資料驅動的影像亞型

• 非監督式方法分出的亞型與假說一致
  • 多模態 MRI 找到兩種萎縮型態：皮質往腦幹的與 RBD 陰性相關，腦幹往皮質的與 RBD 陽性相關。
  • 一項 SuStaIn 研究在 iRBD 中分出皮質優先與皮質下優先兩型：前者與 DLB 表型和阿茲海默症共病理相關，後者與轉為 PD 相關。
• 展望
  • 未來若有專一的 α-synuclein 示蹤劑，才能直接檢驗這個假說。

病理解剖證據

路易體病理的起始位置

• 早期 incidental LBD 的病理解剖最能顯示起點
  • 日本 BBAR 與芬蘭 Vantaa85+ 世代同時評估周邊器官與交感神經節，且納入大量輕度至中度病理的 incidental LBD 個案。
• 最早期的病理集中在三個部位
  • 病理只侷限於單一區域的 32 位個案，91% 落在嗅球、DMV 或交感神經節；只侷限於兩個區域的 31 位，94% 涉及這三處之一。
  • 單獨的交感神經節病理（完全沒有中樞受累）出現的頻率，是單獨 DMV 病理的 5 倍；此型態在 Newcastle 資料集中重現。
• 這些觀察的意涵
  • 支持多數 LBD 起源於腦外，經嗅覺系統或自律神經路徑進入中樞。
  • 嗅球與自律神經節的優先受累不支持血行傳播；資料較符合單一位置起始，而非古典的 dual-hit 假說。
  • 交感神經系統是過去被低估的起點；作者 2025 年的研究顯示 body-first 可再分為交感為主與副交感為主兩型。
  • 最早期的 incidental LBD 中，brain-first 與 body-first 大致各半。

路易體病理的擴散與分布

• 依擴散階段排列 173 位個案，兩型在前期清楚可分
  • 前五個診斷前階段，約 90% 的個案能歸入自律神經為主或嗅覺—邊緣為主其中一型。
  • 最後兩期分別有 47% 與 71% 生前診斷為 PD 或 DLB，臨床機率隨病理負荷上升，支持 α-synuclein 直接促成退化。
  • 診斷期個案中樞與周邊都廣泛受累，病理接近飽和，亞型界線變得不清楚。

病理解剖與活體影像的對應

• 心肌 tyrosine hydroxylase 與 MIBG 的關係
  • 2025 年的研究顯示，病理分布由下而上的 incidental LBD 個案心肌 tyrosine hydroxylase 訊號嚴重減少；由上而下者通常正常，與路易體陰性對照無法區分。
  • 心肌 tyrosine hydroxylase 與生前 MIBG 高度相關，因此有前驅期 RBD 且 MIBG 上心臟「看不見」的早期 LBD，通常是腦幹為主、由下而上的分布；RBD 陰性且 MIBG 正常者則是嗅球與杏仁核為主、由上而下。
  • 這是第一個此類研究，需在獨立世代重現。

動物模式證據

• 周邊起始的病理可沿神經路徑進入中樞
  • 口服神經毒素可在中樞受累之前誘發腸道 α-synuclein 聚集。
  • 迷走神經切除與交感神經切除可阻止中樞擴散，顯示走的是神經路徑。
• 三條線都排除血行傳播
  • parabiosis 讓兩隻野生型小鼠共用血液循環，只在一隻腦內接種；未接種的那隻沒有中樞病理。
  • 健康野生型動物靜脈接種後未見中樞擴散。
  • 丹麥—瑞典全國捐血資料顯示，接受日後發展為 PD 者血液的受血者，PD 發生率沒有上升。
• body-first 動物模式的中樞表型弱，基因轉殖鼠的解讀要小心
  • 周邊起始的模式需要蛋白恆定受損的基因轉殖動物或老年動物，才能引發可靠的中樞病理；中樞表型延遲出現，符合病理沿長周邊神經緩慢傳播。
  • M83 小鼠不論從腎、靜脈、腹腔或肌肉接種，病理都出現在相同區域——反映的是 promoter 決定的區域易感性，不是傳播路徑。
• 嗅球起始的預形成纖維模式最完整地重現人類病理
  • 病理從嗅球傳到小鼠的藍斑核，在狨猴則同時到達藍斑核與 DMV，可能經杏仁核作為樞紐。
  • 單側播種產生持續的同側分布，顯示傳播依連結性而非血液或腦脊髓液。
  • 運動症狀微弱常被視為缺點，但可能準確反映人類前驅期可長達數年至數十年，且 UPDRS-III 在前驅期的敏感度只有 25–30%；嗅覺減退跨模式都是早期標記。

意涵與未解問題

病因：不同亞型可能有不同的觸發因子

• 遺傳背景
  • LRRK2 突變多與良性、進展慢的表型相關：非動作症狀少、synuclein 沉積少、無 RBD、MIBG 正常；嚴重的 GBA 突變則是快速進展、早期 RBD、MIBG 異常。兩者分別使人傾向 brain-first 與 body-first。
  • 富含 RBD 相關位點的多基因風險分數，預測 iRBD 與有 RBD 的 PD 優於預測無 RBD 的 PD。
• 環境暴露
  • 吸入毒物與上呼吸道感染可能導向嗅覺優先；攝入毒物、腸胃道感染、發炎性腸道疾病與菌相失衡可能導向腸道優先；皮膚接觸農藥理論上可觸發交感為主的 body-first，仍屬臆測。
  • 多數環境暴露研究未依亞型分層，證據仍有限；若觸發因子分型，禁用農藥等預防策略可能只降低相關亞型。

診斷：周邊生物標記對 brain-first 早期的敏感度低

• 兩型在周邊組織的病理分布不同
  • 病理分布由上而下的個案在診斷前幾乎沒有周邊路易體病理，因此皮膚或其他周邊組織切片在 brain-first 的 de novo 期，特別是前驅期，較常呈陰性。這個預測已有多項研究支持。
• 實際數據
  • 大腸切片：RBD 陽性的 PD 病人 64% 陽性，RBD 陰性的 PD 病人只有 13%。
  • 皮膚切片：有姿勢性低血壓的 PD 病人 90% 陽性，沒有的 40%；假設為皮膚起始、交感為主的 PAF 接近 100% 陽性。
  • 2025 年研究：有前動作期 RBD 的 body-first PD 92% 皮膚切片陽性，brain-first 62%。body-first 組的沉積較廣泛，α-synuclein 種子擴增分析（seed amplification assay, SAA）的動力學也較快。
  • 2024 年研究：MIBG 異常的 LBD 病人幾乎全數腦脊髓液 SAA 陽性，MIBG 正常者多為陰性。這個結果部分可能反映該 SAA 技術的敏感度限制，但支持 body-first 在診斷時中樞病理負荷較重；一項大型病理解剖研究也顯示腦脊髓液 SAA 陽性與中樞路易體總負荷強烈相關。
• 對生物學定義的挑戰
  • 2024 年發表的兩套 LBD 生物學定義，都以 α-synuclein 生物標記陽性作為入場條件。
  • 但周邊組織與腦脊髓液的 α-synuclein 標記在 brain-first 病人身上，可能要到接近臨床診斷時，甚至診斷後早期才穩定陽性。
  • 作者主張需要額外或互補的方法辨認前驅期 brain-first LBD，並納入修訂版的生物學定義。

預防與治療：亞型可能改變症狀治療、疾病修飾與預防策略

• 症狀治療：Movement Disorder Society 工作小組的建議
  • body-first 與較高的失智風險相關：優先用 levodopa 而非多巴胺促效劑；更嚴格避免抗膽鹼類藥物（含三環抗憂鬱劑與抗膽鹼類泌尿用藥）；幻覺以膽鹼酯酶抑制劑為第一線；使用 clonazepam 或規劃深部腦刺激時更謹慎。
  • brain-first 較不會出現認知退化，若有臨床效益，可能有認知副作用的治療不必刻意迴避。
• 預防：不同亞型的觸發因子可能不同
  • body-first 著眼腸道屏障、腸道菌相與周邊發炎；brain-first 著眼鼻腔或口腔菌相、呼吸道感染與吸入性毒物。
• 疾病修飾治療：異質性可能是試驗反覆陰性的原因之一
  • 把疾病當同質實體治療，可能稀釋真正有效的訊號；分層可減少異質性、降低所需樣本數。
  • 小鼠研究顯示纖維構型表位疫苗在 body-first 模式效果遠優於 brain-first；PASADENA 試驗的 prasinezumab 未達主要終點，但事後分析在瀰漫惡性亞型看到效果，該亞型與 body-first 有共同特徵。
  • 免疫療法穿越血腦障壁的效率有限，效果可能來自周邊 α-synuclein 的清除；此假說可用治療前後的皮膚切片長期追蹤直接檢驗。

研究限制

• 假說是理論性的，完全建立在 α-synuclein 聚集與傳播的特性上：α-synuclein 是否為所有 LBD 的核心驅動力本身仍是假設；遺傳、蛋白恆定、免疫與選擇性易感性雖被承認，尚未整合進可量化的框架。
• 不對稱性的預測結果混合：多項研究未發現 RBD 狀態與多巴胺不對稱的關聯，支持證據主要來自 DLB 族群。
• RBD 作為 body-first 標記有循環性，且多數研究未用黃金標準：假說以 RBD 界定 body-first，再以 RBD 陽性組的特徵支持假說；未以影像多導睡眠檢查確認起始時間的研究，RBD 陽性組只能視為富含 body-first 的族群。
• 動物模式的限制：body-first 模式需要蛋白恆定受損或老年動物才有可靠的中樞病理；基因轉殖鼠的固定分布反映 promoter 決定的區域易感性，不一定是傳播路徑。
• 關鍵證據多為單一研究或事後分析：心肌 tyrosine hydroxylase 與 MIBG 對應的研究是第一個此類研究；兩型比例的「各半」來自病理解剖世代，與臨床世代的估計差距很大；prasinezumab 的亞型效果是事後分析，瀰漫惡性亞型與 body-first 的對應只是概念上的。

重點問答

Q1. brain-first 與 body-first 這兩個名稱，指的是路易體疾病的什麼？

指的是病理性 α-synuclein 第一次聚集的解剖位置，不是症狀出現的先後。brain-first 起於嗅球，少數在杏仁核；body-first 起於腸道、皮膚等周邊自律神經。

假說主張兩型都起源於中樞之外——嗅球雖在顱內，但嗅上皮直接暴露於外界。差別在入口是吸入還是攝入或皮膚接觸，之後都沿連結體以 prion 樣方式擴散。這是它與 Braak 分期最大的分歧：Braak 描述的是單一、固定的由下而上路線。

Q2. 在臨床症狀出現之前，影像可以比較哪些系統的退化順序，來檢驗「起點不同」的假設？

比的是黑質紋狀體多巴胺（DaT PET）與心臟交感神經（MIBG），兩型早期的順序相反。

brain-first 的多巴胺已明顯退化，心臟交感神經相對保留：de novo 無 RBD 者 MIBG 仍保留正常值的 54%。body-first 相反：iRBD 的 MIBG 只剩 21–26%，多巴胺仍有 75–82%。作者以長期追蹤資料推估，body-first 的心臟交感神經比黑質多巴胺早 8.6 年退化；多巴胺開始退化時，MIBG 只剩約 30%。腦幹也支持同一方向：有 RBD 的 PD 藍斑核損傷較重。這不是嚴重度的差別，是兩條相反的時間軸。

Q3. 病理解剖的資料要怎麼看，才能推論病理上的發現是疾病的「起點」還是「終點」？

關鍵在只看極早期的個案。疾病後期中樞與周邊都廣泛受侵犯，兩型界線幾乎消失，再比對分布沒有意義。

正確做法是挑出 incidental LBD 中病理只侵犯一到兩個區域的人——這些人生前多半沒有臨床診斷，分布還乾淨，看得出第一站在哪。BBAR 與 Vantaa85+ 之所以珍貴，是因為它們同時評估周邊器官與交感神經節，不只取腦。

Q4. 當一項周邊組織的生物標記在某位病人身上呈陰性，臨床上要怎麼分辨這是「沒有這個病」還是「這個檢查對他不適用」？

依假說，brain-first 早期周邊本來就不該有病理，皮膚切片、大腸切片、腦脊髓液 SAA 會偏向陰性——陰性不代表沒有病，而是這項檢查對這個亞型的敏感度本來就低。數據支持這個預測：大腸切片在 RBD 陽性的 PD 64% 陽性，RBD 陰性只有 13%；皮膚切片在合併姿勢性低血壓者 90%，沒有的 40%；MIBG 異常者幾乎都 CSF SAA 陽性，MIBG 正常者多為陰性。

重量在於，2024 年兩套 α-synuclein 生物學定義都把周邊或腦脊髓液標記陽性當作入場條件。若假說成立，這個門檻會系統性漏掉前驅期的 brain-first；作者主張定義需要修訂。

Q5. 如果同一個診斷底下的病人其實走在不同的軌跡上，這對治療的選擇會有什麼影響？

症狀治療上，Movement Disorder Society 工作小組的建議圍繞失智風險：body-first 優先用 levodopa 而非多巴胺促效劑、避開抗膽鹼藥、幻覺先用膽鹼酯酶抑制劑、clonazepam 與深部腦刺激更謹慎；brain-first 不必刻意迴避有認知副作用疑慮的藥。

疾病修飾治療上，把異質族群當同一種病治是試驗反覆陰性的候選原因之一。分層縮小變異、降低樣本數；機轉上，免疫療法過不了血腦障壁但周邊可及，若某亞型的病理有相當比例在周邊，藥物可能正好打得到。prasinezumab 的事後分析在瀰漫惡性亞型看到效果，該亞型與 body-first 高度重疊，但目前仍屬假說。

Q6. 起點真的能決定後面的表型嗎？在哪些情況下，這個推論會不成立？

假說本身沒有把話說死。起點可能不只一個；不同神經元族群對 α-synuclein 聚集的耐受度不同；個體間的傳播效率不同；粒線體、溶酶體、神經發炎、免疫反應都可能各自加權。

作者舉了一個情境：易感性很高的個體，可能在 RBD 與自律神經症狀之前就先掉多巴胺，臨床看起來像 brain-first，病理其實起於周邊。不對稱性那條預測的結果混合，也提醒假說的個別預測並非全部成立。

個人想法

以下是我以資深神經科醫師與失智症專家的角度，完全以這篇文章本身為基礎所做的閱讀感想。這不是再摘要一次全文，而是整理讀完後，哪些觀點最值得帶回臨床與研究思考。

• BvB 假說真正有價值的地方，可能並不是硬把病人分成兩類，而是提供一個「疾病起源與傳播方向」的生物學框架。 過去 PD、DLB、PAF、iRBD 常被視為不同臨床診斷，但這篇文章試圖用 α-synuclein 最初聚集的位置與後續 connectome 傳播，來統一解釋這些疾病之間的異質性。這比傳統依症狀做 phenotype clustering 更接近病理機制，也因此具有更高的研究與精準醫療價值。

• RBD 的價值不只在於是 prodromal marker，而在於它可能透露病理傳播方向。 文章反覆強調，真正有意義的是 premotor RBD。若 RBD 在 parkinsonism 之前多年出現，較符合 body-first 軌跡；而 brain-first 患者往往在診斷前沒有 RBD，之後疾病進展才逐漸出現。這使 RBD 從單純「預測是否會得 synucleinopathy」進一步升級成可能協助判斷 disease trajectory 的臨床線索。

• 從失智症角度看，body-first 的重要性可能高於一般 PD 討論所呈現的程度。 作者提出，PD 中多數可能偏 brain-first，反而 DLB 多數可能屬 body-first；DLB 在前驅期與診斷時具有較高的自律神經症狀負擔，且 nigrostriatal dopamine loss 較 PD 對稱。這與 DLB 臨床上較早出現 RBD、自律神經功能異常、注意力波動與認知問題相當吻合。若這個框架最終被證實，DLB 與 PD 的差異可能部分不是「疾病種類不同」，而是「病理起點與進展路徑不同」。

• brain-first 可能是現有 α-synuclein 生物標記架構的不足之處。 Body-first 早期已有較多 peripheral Lewy pathology，因此 skin biopsy、colon biopsy、甚至腦脊髓液 SAA 比較容易陽性；相反地，prodromal brain-first 可能在周邊組織仍幾乎沒有病理，因此檢測陰性。這代表「α-synuclein 生物標記陰性」不能簡單等同「沒有早期 LBD」，尤其在 brain-first disease。對目前把 α-synuclein positivity 當作 biological definition entry criterion 的架構而言，這是一個仍需要解決的問題。

• α-synuclein 的散播並不就代表後續就會神經退化。 作者很清楚承認，α-synuclein spread 只是整個疾病病理過程的一部分。神經元是否死亡，還受到基因、 proteostasis、免疫反應、氧化壓力、線粒體功能障礙、腸道菌群與 selective neuronal vulnerability 等因素影響。因此，BvB 應被視為「病理改變的起始點與傳播路徑」，而不是一個能單獨解釋路易體疾病神經退化的理論。這也是避免過度簡化這個假說最重要的一點。

• 這篇文章對臨床試驗最大的，是我們可能一直把病生理不同的病人混在一起。 多項 PD disease-modifying trial 失敗，作者認為其中一個可能原因是把 LBD 視為單一疾病。若 brain-first 與 body-first 在病理負荷、周邊 α-synuclein、進展速度甚至 treatment response 都不同，混合納入可能稀釋真正有效的治療訊號。尤其 prasinezumab 的 post hoc analysis 在 diffuse-malignant subtype 出現可能治療效果，被作者視為支持 subtype-specific response 的線索，但這目前仍屬假說性與事後分析，不宜過度解讀。

臨床速查表

兩型一眼對照

周邊生物標記在兩型的陽性率

用藥選擇的一句話：body-first（有前驅期 RBD、自律神經症狀、MIBG 下降）失智風險高——levodopa 優先於多巴胺促效劑、避開抗膽鹼藥、幻覺先用膽鹼酯酶抑制劑、clonazepam 與深部腦刺激更謹慎；brain-first 不必刻意迴避有認知副作用疑慮的藥。

回頭看 2024 那篇：Camerucci 族群研究與這篇的對照

2024 年 8 月我整理過 Camerucci 等人發表於《Annals of Neurology》的族群研究。那篇以 Rochester Epidemiology Project 回溯 1991–2005 年明尼蘇達州 Olmsted 郡的 439 位 LBD 病人（304 位 PD、80 位 DLB、55 位 PDD），結論是「brain-first／body-first 的二分法可能過度簡化」。兩篇放在一起看，有三點值得記下。

• 這篇沒有引用 Camerucci，但已把「不是嚴格二分」寫進假說。 它在「表型異質性的來源」那節明說多處起源與選擇性易感性會模糊界線，方向與 Camerucci 的核心批評一致。
• 兩篇對 body-first 比例的估計差距很大，差在量尺；而 Camerucci 當年視為矛盾的觀察，這篇已納入假說。 Camerucci 用原始定義只分出 9.6% 的 body-first，這篇以病理解剖的早期 incidental LBD 估計兩型大致各半——前者靠病歷回溯、多數沒有多導睡眠檢查，後者靠影像與病理分布，這篇自己也強調沒有影像多導睡眠檢查確認的 RBD 分組只能視為富含 body-first 的族群。另一方面，Camerucci 發現 brain-first 較可能是 PD、body-first 較可能是 DLB，當時認為與 Horsager 矛盾；這篇的表格則明寫「多數 PD 是 brain-first、多數 DLB 是 body-first」。動作症狀與存活沒有差異這一點，這篇沒有正面回答。
• 2024 年我在個人想法提的幾個問題，這篇給了部分答案。 當時我質疑 RBD 放在 body-first 有爭議——這篇的解釋是由下而上的擴散先到橋腦的 RBD 相關核再到黑質，所以 RBD 早於動作症狀才算 body-first；當時我問用 DaT 與 MIBG 分類是否較好——這篇正是影像分布加病理分布，不再只靠 RBD；當時我問臨床表徵是否受 co-pathology 影響——這篇承認 brain-first 轉為 DLB 常由阿茲海默症共病理驅動。

整體來看，兩篇的分歧從「假說對不對」縮小到「怎麼分類、比例多少」，假說往多重標記與非二分的方向修正，與 2024 年那篇的批評相容。

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• 不只是多巴胺！一場關於「突觸核蛋白病變」新診斷標準的深刻反思

補充文獻

• Camerucci E, Mullan AF, Turcano P, Stang CD, Bower J, Benarroch EE, Boeve BF, Savica R. A Population-Based Approach to the Argument on Brain-First and Body-First Pathogenesis of Lewy Body Disease. Ann Neurol. 2024 Sep;96(3):551–559. doi: 10.1002/ana.27006. PMID: 38860478.
• Horsager J, Andersen KB, Knudsen K, Skjærbæk C, Fedorova TD, Okkels N, Schaeffer E, Bouzerd SK, Schmidt J, Kaeser A, Berg D, Borghammer P. Brain-first versus body-first Parkinson’s disease: a multimodal imaging case-control study. Brain. 2020;143(10):3077–3088. doi: 10.1093/brain/awaa238.
• Andersen KB, Knudsen K, Sommerauer M, et al. Sympathetic and parasympathetic subtypes of body-first Lewy body disease observed in postmortem tissue from prediagnostic individuals. Nat Neurosci. 2025;28:925–936.