2023年癲癇研究的主要進展
- Cenobamate的高效性
- 急性癲癇發作的新治療
- Antisense oligonucleotide基因治療在癲癇治療中的潛力
- 癲癇遺傳因素的新發現
2023年睡眠研究：超越基本需求
- 睡眠剝奪的影響
- 睡眠固化和睡眠相關呼吸障礙
- 快速眼動睡眠行為障礙
- 嗜睡症治療的新進展
2023年癲癇研究的主要進展
- 這些進展不僅涉及對癲癇複雜機制的深入理解，還包括在開發新治療方法方面的重要突破。
Major advances in epilepsy research in 2023
Cenobamate的高效性
- 傳統抗癲癇藥物的效果： 大多數第二代和第三代抗癲癇藥物在臨床試驗中，對比安慰劑治療的效果勝算比（OR）大約為為1.3-3.5。
- Cenobamate的高效性：
- 作用機制包括增強GABA神經傳導和抑制鈉通道。
- 在局部性癲癇發作治療的勝算比OR為5.4。
- 對難治性癲癇的治療效果：
- 在兩個臨床試驗中，受試者之前平均使用過12種抗癲癇藥物，且平均基線癲癇發作率為每月23.5次。
- 在兩個試驗中使用cenobamate的患者中，5%和13%的患者達到了無癲癇發作，42%和32%的患者癲癇發作減少了75至99%。
急性癲癇發作的新治療
- Aerosolised Alprazolam： 用於迅速阻止癲癇發作
- 能在3分鐘內達到血液中的峰值濃度（與靜脈注射相當）
- 在phase2b的臨床試驗中顯示通過正常呼吸給予aerosolised alprazolam，alprazolam組66%的人(安慰劑組43%)迅速的終止發作。中止發作的時間的中位數在aerosolised alprazolam組為30秒，安慰劑組為60秒。
Antisense oligonucleotide基因治療在癲癇治療中的潛力
- Dravet症候群
- 由鈉通道基因SCN1A的功能喪失突變引起的
- 在Dravet症候群小鼠模型的研究顯示，antisense oligonucleotide治療增加了SCN1a轉錄的表達，並降低了癲癇發作頻率。
- 目前有兩個1/2a期臨床試驗正在進行中，預計將在2023年底完成。
- 2023年7月發布的初步數據顯示，在已經使用最佳可用抗癲癇藥物的11名參與者中，三次脊髓內注射antisense oligonucleotide可中至高度的減少癲癇發作。同時還觀察到認知和運動功能的改善。
癲癇的大腦網絡層面機制
- 中風後癲癇的共同特徵： 高度的病灶連接性，與包含小腦和基底核節點的大腦網絡相連。
- 癲癇症候群： 不同病灶所引發的癲癇（包括腫瘤、創傷、血塊和結節病變）中也發現了與中風後癲癇相同的網絡連接性。
- 丘腦深部刺激的效果： 在與這個小腦-基底核網絡高度功能連接的部位進行丘腦深部刺激能夠改善癲癇發作的控制。
癲癇遺傳因素的新發現
癲癇遺傳成因： 大約60%的所有癲癇症候群被認為有遺傳原因。2023年，國際抗癲癇聯盟發表了一項全基因組關聯研究。
研究分析了29944名癲癇患者和52538名對照組。
發現了26個癲癇風險基因點以及29個潛在的癲癇基因，其中17個是新基因。
這些變異佔了遺傳性全身性癲癇 (genetic epilepsy syndrome) 40%的遺傳風險，以及少年期失神性癲癇 (juvenile absence epilepsy) 90%的遺傳風險。
- 這些可能與癲癇的遺傳病生理相關的新基因，為癲癇治療發現提供了新的方向。
2023年睡眠研究：超越基本需求
Sleep research in 2023: beyond the bare necessities
睡眠剝奪的影響
睡眠的重要性： 足夠質量和持續時間的睡眠對於良好的健康至關重要，並可降低心血管代謝疾病、腦血管疾病和失智症的風險。
傳統睡眠研究方法： 在實驗模型中，傳統的睡眠研究方法是通過剝奪實驗動物的睡眠，但這可能因引起的壓力而影響結果。
老年與年輕動物的反應差異： 在老年動物中，衰老的影響超過睡眠剝奪的影響。相反，在年輕動物中，急性睡眠剝奪不僅影響學習和記憶，還影響代謝生理，剝奪睡眠的影響類似於衰老的效果。
睡眠剝奪對代謝的影響： 研究發現睡眠剝奪主要影響周邊血液和肝臟的代謝狀況。 在年輕動物中，與衰老相關疾病相關的特定代謝物（如升高的kynurenine、高酮體ketone body和尿素代謝障礙）在睡眠剝奪後發生改變，可能加速衰老的過程。
睡眠剝奪與阿茲海默症的關聯
睡眠剝奪與阿茲海默症蛋白質的累積： 睡眠剝奪會增加與阿茲海默症相關的β類澱粉蛋白和tau蛋白的累積。
慢波睡眠中的蛋白質清除： 這些蛋白質從大腦中的清除主要發生在慢波睡眠期間。
慢波睡眠與衰老的關聯： 由於慢波睡眠隨著年齡的增長而改變，因此研究慢波睡眠百分比的變化與晚年失智症風險之間的聯繫成為研究熱點。
慢波睡眠隨年齡損失的速率： 慢波睡眠損失的速率從60歲開始加速，於75至80歲之間達到高峰，之後放緩。
慢波睡眠減少與失智症風險的關聯：在 Framingham heart study Offspring and Omni cohort中顯示每年慢波睡眠百分比的減少與所有原因失智症風險增加28%和阿茲海默症失智症風險增加32%相關，這一關聯獨立於APOE ε4狀態。
睡眠固化和睡眠相關呼吸障礙
- 不同失眠類型與心肌損傷的關聯：
對象為動脈粥樣硬化研究的2188名參與者
- 研究者評估了三種不同失眠表現，1. 阻塞性睡眠呼吸中止的失眠、2. 客觀短睡眠時間的失眠、3. 睡眠破碎的失眠，與亞臨床心肌損傷（通過心肌肌鈣蛋白T (cardiac troponin T)的測量）的相關性，
研究結果顯示伴有阻塞性睡眠呼吸𧘲的失眠和短睡眠時間的失眠的老年人（研究未包括79歲以上的成年人）血液中循環肌鈣蛋白T的增加相關。
快速眼動睡眠行為障礙
REM睡眠行為障礙作為早期預測因素： 快速眼動（REM）睡眠行為障礙被認為是最終轉化為synucleinopathies (如帕金森氏症和路易體失智症) 的早期預測因素。
動作能力的變化： 研究分析了來自國際REM睡眠行為障礙研究小組28個中心的1160名參與者，結果顯示在從REM睡眠行為障礙轉化為synucleinopathies的過程中，動作變量（通過MDS-UPDRS-III評估）通常比其他變量（如自主神經功能障礙或嗅覺障礙）進展更快。
嗜睡症治療的新進展：逆轉或治愈的前景
HCRT神經元在嗜睡症患者大腦中的存在： 在嗜睡症患者的大腦中存在大量的HCRT（hypocretin neuropeptide precursor）神經元。
基因甲基化導致的沉默： 然而，HCRT、CRH（corticotropin releasing hormone）和PDYN（prodynorphin）基因在下視丘中被甲基化沉默。
神經元未被破壞，而是表觀遺傳學上被停用： 這些結果表明，HCRT和CRH神經元並未被破壞，而是表觀遺傳學上被停用。
甲基化的可逆性及其治療潛力： 由於甲基化是可逆的，因此有重新激活這些基因的可能性，為治療提供了新的 方向。