這篇發表於國際重量級期刊Lancet Neurology 的年度 Headache review， 是由台北榮總王署君副院長領軍的頭痛團隊所主寫，同時也加入了榮陽團隊在以生物標記 microRNA 診斷偏頭痛的重大進展。
重點提問：
Q1：偏頭痛治療的「黃金攔截點」提早到何時？
Q2：為什麼「改善前驅症狀」可能比「少幾次頭痛日」更具臨床重要性？
Q3：當偏頭痛遇上憂鬱症，抗體治療如何展現「意外」的獨立療效？
Q4：看不見的痛終於現形：7T 影像揭示了三叉神經哪些深層病變？
Q5：為什麼 CGRP 藥物會失效？PACAP-38它與CGRP是合作還是競爭關係？
Q6：未來我們能否只靠血液檢測就精準診斷一個人是否患有偏頭痛？這樣的「microRNA 液體切片」診斷準確率有多高？
Headache research 2025: trials, mechanisms, and biomarkers
文獻出處
背景
全球負擔與挑戰：偏頭痛對全球產生巨大衝擊，迫切需要更深層的機制解析與靶向治療。
2025 研究核心：本年度進展集中於臨床試驗、超高場影像、神經科學研究及多體學，提供了關於週邊至中樞神經系統機制與生物標誌物的新觀念。
臨床試驗：治療模式的改變
PRODROME 試驗：前驅期的攔截價值
研究背景：先前已證實 Ubrogepant 於前驅期給藥能預防頭痛。
- 受試者：18–75 歲、偏頭痛病史 ≥1 年；效益分析族群 477 人（前驅期事件定義為「受試者確信 1–6 小時內會出現頭痛」）。
關鍵發現：Ubrogepant 顯著減輕了畏光、怕吵、頸部疼痛、疲勞及思緒不集中（Thinking difficulty）等症狀。
- 臨床意涵與待解問題：
- 此研究證實了將治療時機提前至前驅期的可行性，對飽受前驅症狀困擾的患者是一大福音。
- 由於前驅症狀被認為源於中樞（如下視丘），而Gepants類藥物主要作用於週邊，其如何緩解中樞症狀的確切機制（穿透血腦障壁的能力直接中樞作用 vs. 間接信號調節）仍有待釐清。
UNITE 試驗：偏頭痛與憂鬱症的雙重管理
- 研究目的：評估CGRP單株抗體Fremanezumab對於合併重度憂鬱症(Major Depressive Disorder, MDD)的偏頭痛患者的預防性治療效果。
- 研究背景：偏頭痛合併憂鬱症在臨床上極為常見，但這類患者卻常被排除於大型的樞紐性臨床試驗之外。
- 研究設計：一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗, 12 週 double-blind、12 週 open-label extension。
- 受試者：成人 episodic 或 chronic migraine；DSM-5 重度憂鬱症病史 ≥12 個月；PHQ-9 ≥10。
- 介入方式：fremanezumab 225 mg monthly vs placebo；OLE 皆改為 675 mg quarterly。
- 主要結果：
- 雙重療效：與安慰劑相比，Fremanezumab不僅顯著降低了偏頭痛的頻率，也顯著改善了患者的憂鬱症狀。
- 獨立效應：研究最關鍵的發現是，憂鬱症狀的改善獨立於偏頭痛頻率的改善。即使在校正頭痛改善程度後，其抗憂鬱效果依然存在。
- 臨床意涵與待解問題：
- 此結果暗示CGRP單株抗體可能具有獨立的中樞神經調節作用。
- 鑑於CGRP單株抗體因分子量大而難以穿透血腦屏障，其如何影響中樞情緒迴路的機制，是未來研究的重要方向。
神經影像研究：三叉神經系統的多模式影像分析
7T 超高磁場影像：三叉神經系統的慢性重塑
基礎機制研究：PACAP 的角色與機轉
PACAP-38：獨立於 CGRP 的致病機制
- 研究背景：腦下垂體腺苷酸環化酶激活肽 (pituitary adenylate cyclase-activating peptide, PACAP) 被認為是偏頭痛病理生理學中的另一個關鍵分子，但其確切作用機制仍有爭議。
- 嚙齒動物研究發現：
- 2025年的一項研究顯示，PACAP-38主要是透過週邊機制來介導頭痛。
- 它能直接激活並敏感化腦膜上的Aδ纖維與C纖維傷害感受器，此發現挑戰了過去認為其主要作用於中樞pituitary adenylate cyclase (PAC)₁受體的觀點。
- 人體試驗發現：
- 臨床試驗證實，使用CGRP阻斷劑無法預防由外部給予PACAP-38所引發的偏頭痛發作。
- 此結果強烈暗示，PACAP與CGRP是兩條獨立平行的致痛路徑。
- 受體多樣性：PACAP 至少有 PAC1、VPCA1、VPCA2、MRGX2 等受體與多樣訊號路徑，機轉與作用位點仍需細化。
- 治療前景：
- PACAP已成為極具吸引力的偏頭痛預防性治療新靶點。
- 針對PACAP的中和單株抗體（如 Lu AG09222 和 LY3451838）已在早期臨床試驗中展現潛力，但仍需更大規模的試驗來證實其療效。
補充資料： PACAP vs. CGRP
CGRP 與 PACAP 比較表
| 特徵維度 | CGRP 路徑 (Calcitonin Gene-Related Peptide) | PACAP 路徑 (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Peptide) |
|---|---|---|
| 主要功能分子 | α-CGRP | PACAP-38 |
| 受體系統 | CGRP 受體 (CLR/RAMP1) 與 Amylin 受體 | 涉及 PAC1、VPAC1、VPAC2 以及 MRGX2 等受體 |
| 傷害接收器 | 活化三叉神經末梢，誘導血管擴張與發炎 | 活化並致敏腦膜中的 Aδ 纖維與 C 纖維 |
| 路徑獨立性 | 為偏頭痛的主導路徑 | 完全獨立於 CGRP；阻斷 CGRP 無法阻止其誘發之發作 |
| 代表性藥物 | Ubrogepant (小分子)、Fremanezumab (抗體) | Lu AG09222、LY3451838 (抗體) |
| 合併症效應 | 顯著改善共病重度憂鬱症 (MDD)，且效應獨立於頭痛緩解 | 尚未有明確的併發症預防數據，目前聚焦於難治型頭痛 |
生物標記與遺傳學研究
液體切片與多基因風險模型
重點問答
Q1：偏頭痛治療的「黃金攔截點」提早到何時？
根據 2025 年發布的 PRODROME 臨床試驗 探索性分析，治療的最佳時機已顯著前移至「前驅期（Prodromal phase）」。研究證實，當患者出現畏光、怕吵、頸部疼痛、疲勞或思緒遲鈍等症狀時，立即服用小分子 CGRP 受體拮抗劑 Ubrogepant，預防隨後演變為中度或重度頭痛的效果顯著優於安慰劑。這項發現挑戰了「疼痛發作才給藥」的傳統框架，證明早期干預能有效阻斷前驅期的病理連鎖反應，並緩解影響功能的非疼痛症狀。
Q2：為什麼「改善前驅症狀」可能比「少幾次頭痛日」更具臨床重要性？
A：前驅期症狀往往是患者功能崩盤的起點（怕光怕吵、疲倦、腦霧、頸痛），即使尚未頭痛也會導致工作與社交中斷。PRODROME 延伸分析顯示 ubrogepant 可顯著降低多種常見前驅症狀，代表急性治療不再只是「止痛」，而是「在病程更早處削弱整個發作鏈」。
Q3：當偏頭痛遇上憂鬱症，抗體治療如何展現「意外」的獨立療效？
臨床實務中，憂鬱症是偏頭痛最常見的併發症，但在多數樞紐性試驗中常被排除。2025 年的 UNITE 試驗 顯示，CGRP 單株抗體 Fremanezumab 能同時改善偏頭痛天數與憂鬱嚴重程度。最關鍵的臨床發現是：憂鬱症狀的改善與頭痛頻率的下降在統計上具有「獨立性」。由於該藥物 BBB 穿透率極低，這項發現暗示 CGRP 路徑可能透過尚未明確的周邊途徑（如改善全身發炎環境）影響中樞情緒迴路。
Q4：看不見的痛終於現形：7T 影像揭示了三叉神經哪些深層病變？
透過 7T 超高磁場 MRI 與 11C-PBR28 PET 影像，研究人員首次在活體觀測到三叉神經系統的微觀病理。數據顯示，偏頭痛患者的三叉神經根部進入區（Root Entry Zone）呈現 FA 數值降低與神經發炎信號（11C-PBR28）增強，並伴隨三叉神經脊髓核的激活減少。這種將「主觀疼痛」轉化為「客觀發炎標誌」的技術，證實了偏頭痛涉及持續性的神經發炎重塑。
Q5：為什麼 CGRP 藥物會失效？PACAP-38與CGRP是合作還是競爭關係？
2025 年的研究確立了 PACAP與CGRP是兩條獨立運作的致痛通路。人體試驗結果顯示，使用CGRP阻斷劑無法預防由PACAP-38所誘導的偏頭痛發作，此結論不僅深化了我們對偏頭痛病理生理複雜性的理解，也解釋了為何針對CGRP的藥物並非對所有患者都有效，並確立了PACAP作為一個獨立且極具潛力的偏頭痛預防性治療新靶點。PACAP-38 主要是透過致敏外周腦膜傷害感受器（Aδ 與 C 纖維）來介導疼痛，而非純粹的中樞機制。目前針對 PACAP 的中和抗體（如 Lu AG09222）已在二期臨床展現預防潛力，為 CGRP 反應不佳的患者提供新選項。
Q6：未來我們能否只靠血液檢測就精準診斷一個人是否患有偏頭痛？這樣的「microRNA 液體切片」診斷準確率有多高？
一項「液體切片（Liquid Biopsy）」的研究 ，榮陽團隊結合了 7 種動態表現的 microRNA 與遺傳風險評分（GRS），開發出多體學診斷模型。該模型不僅能區分有無診斷，還能辨識發作期與間歇期，其陽性預測值（PPV）突破 90%。這標誌著偏頭痛診斷正從依賴患者回憶與主觀描述，轉向具備生物學實證的精準醫療時代。