重要提問

• 如果預防性治療將來獲准用於認知正常者，臨床上該如何描述這群「認知正常、但生物標記顯示有阿茲海默症病理變化」的人？

• 要把認知正常者的阿茲海默症生物標記檢測做成族群篩檢，需要先滿足哪些條件？

• 基層要依據哪些條件，決定一個認知正常的人是否進入生物標記篩檢，又該在什麼時候停止？

• 血漿 p-tau217 結果分成低、中間、高三層時，每一層接下來該怎麼走？轉到專科之後，治療資格要評估什麼？

• 評估認知正常者的預防性治療時，NNT 與 NNH 要怎麼解讀？基線的進展風險扮演什麼角色？

• 在認知正常的階段，生物學分期與阿茲海默症以外的因素，會如何改變個人的風險效益判斷？

• 預防試驗的結果如果是明確有效、效益有限，或者無效甚至有害，這條臨床路徑要怎麼跟著調整？

Clinical pathways for cognitively unimpaired individuals with Alzheimer’s disease neuropathological change

文獻出處

Graff-Radford J, Karliner L, Barnes DE, Frisoni GB, Sperling R, Villain N, Benzinger TLS, Teunissen C, Jack CR Jr. Clinical pathways for cognitively unimpaired individuals with Alzheimer’s disease neuropathological change. Lancet Neurol. 2026 Oct;25(10):952–964. doi: 10.1016/S1474-4422(26)00248-6. PMID: 42716047.

背景：治療已從症狀期往前延伸，帶來新的實務與概念問題

• 治療版圖的變化
  • 抗類澱粉單株抗體在有症狀的阿茲海默症顯示有臨床意義的減緩效果，症狀期試驗顯示基線病理較少的亞群可能受益最大。
  • 預防試驗正在測試同樣的藥能不能延後或預防認知正常、但有阿茲海默症病理改變（Alzheimer’s disease neuropathological change，ADNC）的生物標記證據者的認知障礙。
• 新的不確定性
  • 生物標記能更早找出 ADNC，但在盛行率較低的族群，以及數值落在中間或邊緣範圍的人身上，誤判（含偽陽性）的機會較高。
  • 檢測的下游效應（確認性診斷、專科評估、縱向追蹤、心理與倫理後果）必須和檢測效能、臨床可行動性一起考慮。
• 本篇的定位
  • 假設未來幾年會有一種以上的藥物獲准用於「有生物標記證據、但無認知障礙」的人，據此推演臨床實務會怎麼演變。
  • 明確聲明這是前瞻性的規劃，不是現行指引，不背書近期的族群篩檢或仿單外的預防治療；目的是整理已知與未知、列出實施前需要的保護措施與證據，並提出一條條件式的工作流程。
  • 系列另外兩篇處理神經影像與體液標記在未來 5 到 10 年對有認知障礙者的影響。

工作框架與定義

• 寫作小組的共識與分歧
  • 所有成員同意：有症狀的 ADNC 之前存在一段病理已在、但臨床沉默的階段，細微的認知變化會早於明顯的障礙出現。
  • 分歧在於要不要用「疾病」這個詞。一派主張這是阿茲海默症的臨床前期（第 1、2 期），前提是疾病由腦中的病理變化定義，不論臨床階段；另一派主張阿茲海默症是臨床–生物學的構念，這些人只是有風險，因為部分 ADNC 帶有者終生不會出現認知障礙。
  • 未來十年的研究預期會釐清 ADNC 進展到認知障礙的速度與永不進展的比例，這很可能取決於定義 ADNC 的閾值。
• 本文採用的名稱
  • 用「cognitively unimpaired with ADNC」指稱認知正常、且由可靠檢測證實有 ADNC 的人，避開目前無法解決的名詞爭議。
• Panel 1：寫作小組同意的原則
  • ADNC 在認知障礙出現前多年就已存在於腦中。
  • 認知正常、生物標記陽性的人，應被視為未來以證據為基礎的預防介入的候選者。
  • 等到 ADNC 造成認知障礙時，神經元損傷已經廣泛，因此在認知障礙出現前開始有效治療，預期臨床結果較好。
  • 生物標記異常不保證會出現認知障礙。
  • 「認知正常合併 ADNC」涵蓋一個光譜，從輕度到高度升高的終生風險都有。
  • 選擇誰接受預防介入，需要仔細的風險效益評估：治療預期降低的認知障礙風險，對比不良反應的發生率與病人的生活品質。
  • 各國給付、保險與費用差異太大且難以預測，本文不處理。
• Panel 2：名詞定義
  • ADNC：腦中存在阿茲海默症病理（通常以類澱粉與 tau 異常定義），與客觀認知障礙無關。
  • 不可修改的風險因子：年齡、性別、家族史、基因（如 APOE ε4）；一旦形成就不可修改的還有早年教育較少、腦外傷、空氣污染與腦萎縮。
  • 可修改的風險因子：高血壓、肥胖、抽菸、缺乏運動、糖尿病、LDL 高膽固醇血症、聽力與視力喪失、飲酒、憂鬱、社交孤立、睡眠障礙。
  • 生物標記推估的 ADNC 認知障礙風險：由生物標記證據推估、直接可歸因於 ADNC 的客觀認知障礙機率；有人視為疾病，有人視為風險因子，但都同意這是認知障礙與失智風險升高的狀態。
  • 風險效益評估：以基線生物標記帶來的風險為依據，權衡延後或預防認知障礙的預期效益與安全風險（如 ARIA、共病）。
• 生物學風險與臨床風險
  • 生物學風險是「生物標記顯示 ADNC 存在」的可能性，含偽陽性與偽陰性的不確定性；臨床風險是「在一段時間內出現認知退化」的可能性。
  • 兩者在認知正常者身上可能差距很大，諮商與監測、治療的決策都應反映這個區分。

假設與目標

• 起始前提
  • 未來十年內，會有疾病修飾治療依據第 3 期試驗的臨床效益證據，獲准用於認知正常合併 ADNC 的人。
  • 預防試驗結果尚未確定，因此本文的流程是條件式的，要能依不同的療效與安全結果調整（效益有限、只在亞群有效、或傷害無法接受）。
• 目標
  • 找出認知正常合併 ADNC 的人，提供治療以預防或延後認知障礙；提出一條從基層篩檢走到疾病修飾治療的假設性工作流程。

可行性、人力與醫療系統量能

• 以 Wilson–Jungner 篩檢原則檢視
  • 已具備：阿茲海默症失智是重要的公衛問題、ADNC 有可辨識的症狀前期、可規模化的血液標記正快速進步。
  • 未滿足：個人層級的自然病程仍不完整（絕對風險計算器才剛出現）；治療對象與重測時機的政策尚未建立；真實世界醫療系統的可行性、可接受度與成本效益尚未證明。
• 操作上的現實
  • 若大量認知正常長者驗出陽性，專科轉診量能會被超過；中間值結果若觸發更多侵入性或昂貴的確認檢查與重複追蹤，情況更嚴重。
  • 未來的路徑必須納入分層檢傷、明確的中間值處理方式，以及在結構化計畫內放寬「合格認知專科」的定義。
  • 實施還需要可規模化的諮商模式、標準化的檢測程序、成本效益與給付相關結果的證據（如免於認知障礙的時間、功能獨立、照顧者負擔），以及試驗結果能外推到多元真實族群的證據。

兩步驟評估認知正常者的治療適合度

• 架構
  • 第一步：先評估風險效益體質（年齡、家族史、衰弱、共病），再適當地提供阿茲海默症生物標記篩檢（血液標記 panel）。
  • 第二步：篩檢陽性者由認知專科評估治療資格。

第一步：初步評估與生物標記篩檢

• 篩檢的場域
  • 目前認知正常者可能在專門的腦健康門診接受評估，目標是延長免於認知障礙的壽命；未來篩檢會主要發生在基層或專門的篩檢中心，讓醫病能討論個人風險與篩檢的意涵，並安排預防、治療或定期重篩。
• 路徑的組成（圖 1）
  • 納入年齡、家族史、認知篩檢結果（若有）與血漿標記，找出認知退化風險升高的人，引導後續評估或介入。與 Alzheimer’s Association 研究框架及 International Working Group 準則一致。
  • 家族史是務實但不完美的風險富集變項：病人自述的家族史受限於對親屬診斷的了解不完整，以及不同世代診斷習慣的差異。
  • 圖 1 的定義：家族史指一等親在 75 歲前有阿茲海默症或失智；若病人、家屬或醫師提出認知疑慮，可在此時安排正式認知評估；血漿標記篩檢不應單獨提供；韌性因子包括增加身體活動。
• 無症狀者的認知篩檢仍有爭議
  • 簡短的認知篩檢可能有助於脈絡化風險效益討論、支持共享決策，但受限於時間、偽陽性疑慮與對病人的價值不明，實施差異很大。
  • 有些醫療系統要求先做認知測驗再做生物標記篩檢，有些採生物標記優先。
  • AHEAD 3-45 與 TRAILBLAZER-ALZ 3 預期會釐清基線認知狀態是否顯著改變治療反應，與收案早期症狀期病人的 CLARITY-AD、TRAILBLAZER-ALZ 2 對照。
  • 縱向認知監測（含數位工具）未來可能補足生物標記篩檢，偵測細微變化並辨識轉換狀態，但個人層級的早期縱向變化偵測仍在發展中，目前只能視為演進中的輔助。
• 血漿標記結果的分層
  • 依所有可得資訊（含檢測結果）把人分為低、中、高三個生物標記風險類別，風險指臨床進展的風險；數值大小代表異常的程度，也就是檢測結果指向實質 ADNC 的信心程度。
  • CSF 與 PET 已充分驗證，但不是到處都有、也不適合族群篩檢，因此聚焦血漿。血液標記會持續進步，目前最有希望的 core 1 標記是血漿 p-tau217（core 1 指 2024 年 Alzheimer’s Association 標準中早期就改變的標記），本文以它為主；要取代 CSF 或 amyloid PET 判定認知正常者有無 ADNC，敏感度與特異度可能還要再精進。
  • 未來多數情況預期只用血漿，PET 保留給特定的不確定情境。
• 三層各自的處置
  • 低 p-tau217：可以安心，延長間隔重新評估（例如 3 年）。
  • 高 p-tau217：臨床與生物學進展的風險都高，較快轉認知專科。
  • 中間值：建議 1 年後重測。中間範圍可能很常見，路徑必須用重測、額外風險分層與選擇性確認檢查來明確處理不確定性，而不是自動升級；目的是減少不必要的轉診、影像與心理負擔，維持醫療系統的可行性。
• 確認性血液檢測與 panel 的未來
  • 基層檢傷可能逐漸納入高陰性預測值的確認性血液檢測，例如 FDA 核准用於基層排除類澱粉病理的血漿 p-tau181（Elecsys）。
  • 作者提到血漿 p-tau217/Aβ42 比值在真實世界的疑慮：有偽陽性報告，且 Aβ42 容易黏附器材表面，分析上較脆弱。
  • 未來整合 p-tau217、較晚期的 tau 標記（MTBR-tau243 或腦源性 tau）、神經退化與星狀膠細胞反應標記的 panel，可能提供更準確的進展風險分層與認知退化時間估計。
• 重測間隔與整合式風險評估
  • 中風險 1 年、低風險 3 年的間隔是一般原則，證據累積前不是具體建議。
  • 轉專科的決定理想上不應只依單一標記數值，而是整合年齡、性別、APOE 基因型、家族史、其他血漿標記與代謝或血管風險的評估；最終應把篩檢結果與已知風險因子合成預測性風險分數，作為預防治療決策的依據。
• 起始與停止年齡
  • 65 歲以下、沒有早發失智家族史（一等親 75 歲前發病）的人盛行率低、篩檢收穫低，合理的起始年齡是 65 歲；有強家族史者 55 歲，或比親屬發病年齡早 10 年。
  • 停止年齡不明。ADNC 與共病（腦血管疾病、非 ADNC 神經退化）的發生率都隨年齡上升，作者預期指引會類似乳癌篩檢，依慢性病負擔、整體餘命、價值觀與偏好共享決策；也可以像癌症篩檢一樣設一個共同考量的年齡，以平均餘命為基準。
  • 年紀大到停止生物標記篩檢後，認知篩檢仍可建議繼續；餘命長的人在高齡篩檢也可能合適，證據顯示即使在認知完好的百歲人瑞，類澱粉病理仍與較差的認知表現相關，而未來會有更安全、簡單、便宜的抗類澱粉治療。
• 遠端預篩與採檢
  • 未來可能加入遠端預篩服務：說明陽性結果的意涵、簡短資格評估、評估是否願意知道結果，之後才面對面評估。
  • 指尖乾血或乾血漿點的遠端採檢，可能把 p-tau217 等標記的篩檢擴展到專科門診之外，但仍屬研究階段。
• 諮商
  • 諮商是路徑的核心，內容包括生物學風險與臨床風險的區別、是否與何時出現認知障礙的不確定性、偽陽性、偽陰性與不確定結果的可能、焦慮與汙名等心理傷害、群體資料的限制，也應包含風險降低。
  • 基層看診時間有限，負責任的實施很可能需要可規模化的諮商模式：決策輔助工具、標準化的揭露腳本、受過訓練的諮商人員。
• 倫理與公平
  • 檢測與追蹤的知情同意、揭露標準、依地區而異的保險與就業影響。
  • 檢測、確認性診斷、諮商與追蹤的取得不應只限於專科中心或富裕地區；生物標記閾值需在多元族群驗證，避免擴大差距。
• 可以拒絕篩檢的情況
  • 病人不想知道結果、即使建議也不會接受疾病修飾治療；或因非認知原因的嚴重失能、餘命短而不適合治療。這些討論最適合在持續的基層醫病關係中進行。

第二步：專科評估認知正常合併 ADNC 者的治療資格

• 誰是認知專科
  • 血漿標記異常者轉給有抗類澱粉治療給藥與安全監測經驗的認知專科；「認知專科」不限特定科別，任何具備相關專長的合格醫師都算。
  • 皮下劑型與簡化的 ARIA 監測流程出現後，抗類澱粉治療未來可能在基層提供；多重風險因子等複雜個案仍可能需要次專科評估。
• 腦健康服務與整合式預防
  • 依 US POINTER、FINGER、SMARRT 等多面向行為介入的結果，藥物與非藥物治療可望結合以促進長期腦健康。
  • 歐洲把腦健康服務定位為整合藥物與非藥物介入、個人化預防的臨床基地，而不是傳統記憶門診的延伸；美國則考慮訓練部分基層醫師在自己的診所成為認知專科，以確保公平取得。
• 想知道結果的意願
  • 美國 1,702 位成人的調查中，60 到 79% 表示希望在出現認知障礙前、或障礙影響日常功能前知道自己是否有 ADNC；荷蘭照顧者的調查結果類似。
  • 這種意願應謹慎看待，很可能受文化、家族史與對治療效果的期待影響。
• 專科評估流程（圖 2）
  • 第一步陽性者轉入第二步，做完整的治療資格與風險評估：以 APOE 基因型與 MRI 評估 ARIA 風險、評估內科共病、衰弱狀態、心理社會脈絡與照顧者支持、評估基線認知功能。
  • 評估中發現先前未察覺的認知障礙者，轉入針對認知障礙者的診斷與治療路徑。
• 需要進一步生物標記確認的情況
  • 血漿結果剛好在異常上閾值或略高；有影響檢測表現的醫療因素（慢性腎病、高 BMI）。
  • 縱向監測出現細微認知退化、但體液標記未明確確認 ADNC；多分析物 panel 內部結果不一致。
  • 確認檢查指 CSF 分析或 amyloid PET；CSF 已獲監管核准的檢測包括 p-tau181/Aβ42 比值與 Aβ42/Aβ40 比值。結構性 MRI 與 amyloid PET 在邊緣個案特別有價值，能直接看到腦血管變化與類澱粉沉積。
• 不用抗類澱粉治療的監測
  • 包括餘命縮短、嚴重衰弱、其他病理占主導、或無法遵從監測要求的人，長期預防性藥物治療的淨效益不太可能有利。
  • 不論是否接受治療，都應得到降低認知障礙風險、維持腦健康的指引，強調持續的認知監測與風險因子最佳化。
• 選擇治療者的流程
  • 經共享決策、確認無禁忌症後開始抗類澱粉治療；治療中的連續監測包括定期臨床評估（認知與功能）、生物標記監測，以及偵測與處理 ARIA 相關併發症的 MRI 監測。
  • 未來的預防治療可能不是抗類澱粉機轉，不良事件與監測需求不同，路徑設計可調整；風險效益評估除了不良事件，也要納入治療負擔、監測需求，以及檢測與標籤帶來的下游傷害。

評估認知正常者的風險與效益

• 效用取決於療效與基線風險
  • 症狀期試驗中，臨床上有意義的結果是減緩認知或功能退化而非改善；在認知正常者，治療的臨床效用同時取決於效應量與個人進展到認知障礙的基線風險。
  • 絕對效益以絕對風險下降（absolute risk reduction, ARR）表達，NNT 是 ARR 的倒數，代表在一段時間內要治療多少人才能多預防一個結果。
• NNT 的估算（表）

• 兩個情境的來源與前提
  • 情境來自 A4 研究：amyloid PET 陽性的認知正常者 4 到 5 年進展到 CDR ≥0.5 的基線風險約 30%，假設 30% 相對風險下降（30% 降到 21%），ARR 9%，NNT 約 11。
  • A4 中以 amyloid PET 或血漿 p-tau217 分層的最高風險三分位，約 4 年內進展到認知障礙的風險超過 50%；同樣 30% 相對風險下降（50% 降到 35%），ARR 15%，NNT 約 7。
  • 這些估計反映 30% 的基線風險假設、較長的追蹤（AHEAD 3-45 的 4 年）與更早介入可能更有效的前提，仍屬理論，需要長期試驗確認。
• 與其他預防介入的比較
  • Statin 用於無心血管病史的無症狀成人：全死因死亡 ARR 0.35%、複合心血管事件 ARR 1.28%，對應 1 到 6 年的 NNT 286 與 78；冠心病的高齡族群，statin 5 年救一命的 NNT 為 28。
  • Trastuzumab 在早期 HER2 陽性乳癌，2 年無病存活的 NNT 11 到 12；ocrelizumab 對比干擾素 beta-1a，96 週預防一位持續失能進展的 NNT 約 28。
  • 症狀期阿茲海默症試驗的療效換算，lecanemab 18 個月預防臨床進展的 NNT 約 13，donanemab 約 10。
  • 作者認為認知正常者的 NNT 估計與 statin 等既有預防策略落在相同的效用區間，但強調 NNT 與 NNH 都依情境而定。
• 篩檢所需人數
  • 雙年乳房攝影預防一例乳癌死亡的 NNS 為 122；認知正常合併 ADNC 的 NNS 仍不確定。跨疾病類比有限制，但癌症與心血管篩檢的基準值顯示，早期階段的高 NNS 不等於沒有臨床意義。
• NNH 與 ARIA
  • ARIA 是抗類澱粉治療在認知正常者的主要安全考量。一致的危險因子：APOE ε4、基線微出血、皮質表淺鐵沉積、PET 類澱粉負擔較高、平均動脈壓較高。
  • 症狀期資料：lecanemab 的 ARIA-E 12.6%（安慰劑 1.7%）、ARIA-H 17.3%（安慰劑 9.0%），多數無症狀；donanemab 的 ARIA-E 24%、ARIA-H 31.4%，6.1% 有症狀，改用替代加量方式後 ARIA-E 降到約 14%。ε4 帶因者、尤其同合子風險較高。
  • 嚴重事件少見但重要：donanemab 試驗 3 例死亡；個案報告包括 lecanemab 治療者的類澱粉相關發炎性動脈炎，以及使用 lecanemab 期間因急性中風接受 tPA 後的多發性腦出血。
  • 認知正常者的 ARIA 風險目前未知，可能因治療起始時類澱粉負擔較低、腦血管共病較少而低於有症狀者；trontinemab 這類用 transferrin 受體穿梭跨越血腦障壁的新劑型若上市，風險可能再降。
  • ARIA 風險降低會提高 NNH，改善整體風險效益。有些主管機關只核准 ε4 非帶因或異合子等不良事件風險較低的族群用藥，認知正常者也可考慮類似策略。

阿茲海默症以外的生物與非基因因素

• 合併病理與全身狀況
  • 腦血管疾病、路易體病理等非阿茲海默症特有的生物因素在長者很常見，會增加 ADNC 者近期認知退化的風險。
  • 常見的全身性疾病同時影響抗類澱粉治療的療效與耐受度，以及認知退化的風險；治療選擇與反應預測必須考慮非阿茲海默症生物學、多重共病與衰弱。
• 生活品質的權衡
  • 長期類澱粉治療的時間投入與治療的社會汙名可能影響生活品質與福祉，這些因素要納入風險效益評估，讓治療決策個人化。

生物學分期在決定結果中的角色

• 分期愈進階，症狀愈近
  • 生物學分期指特定病理的嚴重度或整體負擔；分期愈進階，認知正常合併 ADNC 者出現症狀的時間愈近。
  • A4 的 tau PET 子研究中，新皮質 tau 是短期認知退化最強的預測因子，血漿 p-tau217 在 tau PET 之外提供獨立的預測貢獻。
  • 評估標記異常的程度（如血漿 p-tau217 濃度）未來會類似臨床上判讀 HbA1c 或 LDL 的閾值。
• 分期工具與絕對風險
  • 生物學分期在推薦抗類澱粉治療的風險效益評估中很可能扮演關鍵角色，目前較明確的分期只能靠 PET 等完整檢測，由認知專科執行，未來可能下放到基層。
  • 分期能提供更準確的 5 年、10 年與終生絕對風險。近期發表的計算器示例：75 歲、APOE ε4 帶因、amyloid PET 25 Centiloid 的認知正常女性，終生輕度認知障礙風險 71.3%。
  • 這種分期與估計對應 International Working Group 的「無症狀有風險」與「症狀前期」分類；2024 年 Alzheimer’s Association 標準用 amyloid 與 tau PET 建立四階段生物學模型（A 期早期類澱粉累積到 D 期廣泛新皮質 tau），但 PET 不適合族群篩檢。
  • 以 p-tau217、p-tau205、MTBR-tau243 建立的血漿分期概念模型已被提出，尚未驗證。
• 圖 3：症狀前期的生物標記分期
  • Core 1 標記（如 p-tau217）在明顯症狀前 10 到 15 年變異常，並在整個病程維持異常，適合當阿茲海默症病理的診斷指標；core 2 標記（如新皮質 tau PET）較晚改變，預示明顯症狀即將出現。
  • 兩者可偵測的間隔代表病理存在但尚未進到更進階階段的漫長症狀前期；能在這段期間細緻分期的血漿標記 panel 是需要的。

Panel 3：生物標記的知識缺口

• 共病病理
  • 目前偵測認知正常合併 ADNC 者主要靠核心阿茲海默症標記；非阿茲海默症蛋白病（α-synuclein、額顳葉退化與 LATE 相關的 TDP-43、原發性 tau 病）與小血管腦血管疾病都缺乏可規模化的血漿標記。MRI 仍是偵測腦血管損傷的標準，實用的血液檢測會大幅改善早期偵測與風險分層。
• 神經退化與發炎
  • 反映早期神經退化的標記（血漿突觸流失指標、MRI 軸突完整性）有助辨識接近發病的人；加速 ADNC 退化的神經發炎或神經免疫機制標記也需要開發。
• 治療監測
  • 需要可靠反映藥物是否打到目標與治療反應的血漿標記，減少對 amyloid PET 的依賴。抗類澱粉治療下 p-tau217 在群體層級下降，但 amyloid PET 正常化後仍可能維持升高。
  • 需要類似攝護腺癌抗原軌跡的連續血漿監測框架。本文以 p-tau217 濃度作為觸發治療的指標，但血漿 ADNC 標記隨時間上升也可能作為介入的觸發點；最佳監測間隔仍不明。
• 數位生物標記
  • 敏感的數位認知評估可在生物標記超過閾值後補足篩檢，偵測亞臨床退化；需在不同族群、語言與社經條件驗證。生物標記陽性之前數位認知標記的角色仍是開放問題。
  • 新證據顯示血漿標記合併數位認知測驗可協助偵測認知退化；遠端、無人監督的評估能增加可近性；可在腦健康服務等預防專門單位先行試驗。
• 群體差異與檢測特性
  • 研究中歷來代表性不足的種族、族裔與社經群體，生物標記異常的盛行率差異需要處理，以確保風險評估與治療策略可外推。
  • 檢測的限制需要更清楚：測試–重測變異、接近定量下限的低濃度分析物；跨平台的標準化與調和是可規模化決策演算法的前提。

Panel 4：認知退化風險預測的知識缺口

• 對照動脈硬化心血管疾病的做法
  • 美國基層以驗證過的預測工具做醫病討論：American Heart Association 的風險計算器把年齡、性別、總膽固醇、HDL、血壓等變項輸入，輸出 10 年與 30 年的心肌梗塞或中風風險，並整合進電子病歷。
• 現有工具
  • 預測認知障礙或失智的演算法很多，包括以電子病歷資料為基礎的模型，但少有廣泛代表性、外部驗證且可規模化者。
  • 符合條件的例子是 eRADAR（electronic health record Risk of Alzheimer’s and Dementia Assessment Rule），原本用來找出未診斷的失智；進行中試驗的初步結果顯示，高分者約 50% 有未診斷的認知障礙（30% 輕度認知障礙、20% 失智）。既有演算法能否預測認知正常者的 ADNC，仍待確認。
• 未來工具可能包含的內容
  • 整合完整血漿標記 panel 與其他風險因子（可修改風險因子、家族史、APOE ε4）的計算器，能和病人討論 5 年、10 年與終生的認知障礙風險；可整合血漿分期、人口學、APOE、家族史、共病等多模態資料，但要在準確度與可規模化、易用之間取得平衡。
  • 與心血管風險分數類似，可依個人風險建議藥物、生活型態介入或兩者合併；阿茲海默症與非阿茲海默症病理並存與臨床進展機會升高相關，但多重病理對抗類澱粉治療反應的影響仍待釐清。

另一種未來：不同的預防試驗結果會怎麼改變路徑

• 三種走向
  • 明確有效、安全性可接受、監測可管理：篩檢與治療路徑可以擴大，但維持風險分層與量能限制。
  • 效益有限或限於較晚的生物學分期：治療資格收窄到最可能受益者，所有風險層級都強調監測與非藥物介入。
  • 無效或傷害無法接受：不提供藥物預防，生物標記檢測限於研究與審慎挑選的臨床情境。

結論與未來方向

• 補上 Panel 3 的生物標記缺口與 Panel 4 的個人化風險預測缺口，是實現認知正常合併 ADNC 者篩檢、風險分層與早期介入的關鍵。
• 若進行中與未來的試驗確認早期介入的療效與安全，照護版圖可能大幅轉向主動、個人化的策略；但因為生物標記陽性不保證進展、實施本身會產生傷害，任何未來路徑都必須以扎實的證據、可行的量能與倫理和公平的保護措施為條件。

重點問答

Q1. 如果預防性治療將來獲准用於認知正常者，臨床上該如何描述這群「認知正常、但生物標記顯示有阿茲海默症病理變化」的人？

要先知道這篇文章的定位。作者一開始就說明，這是假設預防試驗成功之後預計可能實行的規劃，不是現行的指引，也不主張現在就對認知正常的人做篩檢或仿單外的預防性治療。

至於這群人該怎麼稱呼，目前沒有共識，連寫作小組內部都分成兩派。一派依 2024 年 Alzheimer’s Association 的標準，把這個階段視為阿茲海默症的第 1、2 期；另一派依 International Working Group 的定義，認為只是一種風險狀態，因為有些人一輩子都不會出現認知障礙。作者於是選了一個中性的說法，「cognitively unimpaired with ADNC」，也就是認知正常、但已有阿茲海默症神經病理變化（Alzheimer’s disease neuropathological change, ADNC）的人。兩派都同意的是，生物標記陽性並不保證會退化。

Q2. 要把認知正常者的阿茲海默症生物標記檢測做成族群篩檢，需要先滿足哪些條件？

作者拿 Wilson–Jungner 設立的篩檢原則逐條對照。已經具備的條件有三項：失智症是重要的公共衛生問題，ADNC 有一段可以辨識的症狀前期，而且血液標記已經可以大規模施作。還沒有滿足的也有三項：個人層級的自然病程仍不清楚，該治療誰、多久重測一次還沒有指引，真實世界的可行性與成本效益也都還沒有被證明。

另一個關卡是量能。如果大量長者驗出陽性，專科轉診會先超過負荷；中間值的結果若每一個都觸發確認檢查，情況會更嚴重。作者提出的解法是分層檢傷、訂出明確的中間值處理規則，並且把「認知專科」的定義放寬，只要具備抗類澱粉治療經驗的醫師都算。

Q3. 基層要依據哪些條件，決定一個認知正常的人是否進入生物標記篩檢，又該在什麼時候停止？

進入的條件是年齡和家族史。作者建議從 65 歲開始；如果一等親在 75 歲以前發病，就提早到 55 歲，或者比親人發病的年齡再早 10 年。55 到 64 歲又沒有家族史的人，因為盛行率低，篩檢的收穫也有限。在檢測之前，要先評估這個人的整體健康、認知狀態和預期餘命，並且討論風險和之後治療的可能性，血液檢測不能脫離這段討論單獨提供。如果本人不想知道結果，或者知道了也不會接受治療，就可以不篩。

至於什麼時候就不需再做篩檢，目前還沒有答案。作者預期會像乳癌篩檢那樣，依慢性病負擔、餘命和個人偏好共同決定；而且即使停掉生物標記篩檢，認知篩檢仍然可以繼續。

Q4. 血漿 p-tau217 結果分成低、中間、高三層時，每一層接下來該怎麼走？轉到專科之後，治療資格要評估什麼？

低數值的人可以先安心，3 年後再評估；中間值 1 年後重測；高數值就轉給認知專科。作者特別強調，中間值要靠重測、補做風險分層和選擇性的確認來處理，不能一遇到就往上加做檢查；1 年和 3 年的間隔也只是原則，還沒有確定的建議。作者同時點名，FDA 核准的 p-tau217/Aβ42 比值在真實世界已經有偽陽性的報告，所以數值落在閾值附近、或者有慢性腎病、高 BMI 這類會影響檢測表現的狀況時，還是要用腦脊髓液或 amyloid PET 確認。

轉到專科之後，先用 APOE 基因型和 MRI 評估 ARIA 的風險，再看共病、衰弱程度和照顧支持，經過共享決策才開始用藥，治療期間定期做臨床評估和 MRI 監測。餘命短、嚴重衰弱、其他病理占主導，或是無法配合監測的人，就只監測不用藥，但血管和代謝的風險因子還是要處理。

Q5. 評估認知正常者的預防性治療時，NNT 與 NNH 要怎麼解讀？基線的進展風險扮演什麼角色？

治療的臨床效用取決於兩件事：藥效有多大，以及這個人原本有多高的機會進展。作者用 A4 研究的資料設了一個假設情境：如果 4 到 5 年內進展到 CDR ≥0.5 的風險是 30%，而治療能讓相對風險下降 30%，NNT 大約是 11；換成最高風險三分位的人，進展的風險超過 50%，同樣的藥效下 NNT 就降到 7 左右。作者把這些數字和 statin 一級預防（NNT 78 到 286）以及症狀期的 lecanemab、donanemab（大約 13 和 10）放在一起比較，認為落在相似的效益區間；但他們也自己說明，這些都是理論估計，跨疾病的類比有其限制，篩檢所需人數（number needed to screen, NNS）目前也還不知道。

NNH 這一端主要看的是類澱粉相關影像異常（amyloid-related imaging abnormalities, ARIA）的風險。認知正常者的 ARIA 發生率還沒有資料，作者推測可能因為類澱粉負擔較低、腦血管共病較少，會比有症狀的病人低一些。有些主管機關只核准 APOE ε4 非帶因者或異合子使用抗類澱粉治療，作者認為認知正常的族群也可以考慮同樣的做法。

Q6. 在認知正常的階段，生物學分期與阿茲海默症以外的因素，會如何改變個人的風險效益判斷？

生物學分期愈進階，離症狀出現就愈近。在 A4 的 tau PET 子研究裡，新皮質的 tau 是短期認知退化最強的預測因子，血漿 p-tau217 在 tau PET 之外還有獨立的預測力。用已發表的風險計算器來看，一位 75 歲、APOE ε4 帶因、amyloid PET 為 25 Centiloid 的認知正常女性，終生發生輕度認知障礙的風險是 71.3%。

另一方面，腦血管疾病、路易體病理、多重共病和衰弱在長者身上都很常見，它們一邊影響退化的風險，一邊也影響抗類澱粉治療的療效和耐受度。長期治療的時間負擔，以及被貼上標籤的社會壓力，同樣要放進風險效益的評估裡。

Q7. 預防試驗的結果如果是明確有效、效益有限，或者無效甚至有害，這條臨床路徑要怎麼跟著調整？

整條路徑都是條件式的。如果試驗證明明確有效、安全性可以接受，篩檢和治療就可以擴大，但仍然要依風險分層，也受量能的限制。如果效益有限，或者只在較晚的生物學分期才看得到，治療資格就要收窄到最可能受益的人，其他人以監測和非藥物介入為主。如果無效，或者傷害大到無法接受，就不提供藥物預防，生物標記檢測也回到研究和少數經過挑選的臨床情境。

個人想法

• NNT 11 和 7 這兩個數字，目前仍是有許多假設的預估。 這兩個數字的計算來源，一個是 A4 研究安慰劑組的進展風險，另一個是作者自己設定的 30% 相對風險下降。到目前為止，唯一確定結果的 A4（solanezumab）是陰性的，AHEAD 3-45 和 TRAILBLAZER-ALZ 3 的試驗都還沒揭盲。所以目前只能說「如果藥有效，選對人可以讓 NNT 從 11 降到 7」。

• NNT 是在 PET 陽性的試驗族群算的，但篩檢是基層用血液篩檢 65 歲以上的人，血液檢測在這個族群得到的類澱粉陽性率還需確認。 A4 的參與者是先做 amyloid PET 篩出來的，陽性率是 100%；基層 65 歲以上的族群，類澱粉盛行率大約只有兩到三成，positive predictive value 會往下掉，中間值也會變多。真正決定這條路徑效率的是 number needed to screen，也就是要篩多少人才找到一個會受益的人，文章自己也承認這個數字還不知道。

• 效益最大的那群人，也是 ARIA 風險最高的那群人。 作者說風險最高的那群人 NNT 最漂亮，又說認知正常者的 ARIA 可能比較低，理由是平均類澱粉負擔較低。但風險最高的族群正是類澱粉負擔高、p-tau217 高的人，而類澱粉負擔本身就是 ARIA 的危險因子。也就是說，用生物標記把 NNT 壓低的同時，NNH 很可能也跟著往下降。文章也有提到有些主管機關只核准 APOE ε4 非帶因或異合子用藥，這個策略搬到預防的情境，會把一大塊高風險的人排除在治療外。

• APOE 在這條路徑裡的位置很尷尬。 它同時是最強的認知風險因子和最重要的 ARIA 危險因子，卻要到第二步才驗；第一步只靠家族史，而作者自己也說家族史是務實但不完美的變項。

• 究竟要不要篩檢和診斷無症狀卻已有生物標記的人，決定的因素還是要看是否有低風險但有效的藥物。 這篇文章的作者裡面，同時有主張生物學定義的 Jack 和主張臨床生物學定義的 Villain，兩派對「這算不算阿茲海默症」沒有妥協，卻畫出同一張流程圖。這個分歧最後會被預防試驗的結果和絕對風險計算器解決，而不是被術語定義的辯論解決。流程可以先立，等資料進來再調，這也是作者把整條路徑寫成條件式的原因。

臨床速查表：認知正常合併 ADNC 的兩步驟路徑（作者提出的條件式流程）

延伸閱讀

• 阿茲海默症診斷工具的未來 5 到 10 年：血液標記負責什麼，腦影像負責什麼（本系列第 1、2 篇）
• 認知正常但血漿 p-tau217 偏高的人，2 年、5 年、10 年後的風險各是多少？
• p-tau217 血液檢查落在灰色地帶時該怎麼辦？加測 Aβ42 有幫忙嗎？
• 類澱粉掃描、tau 掃描、血液檢測：誰能最好預測無症狀者的認知衰退風險（A4 和 LEARN Studies）
• 臨床診斷阿茲海默症的起點？AA 與 IWG 兩大陣營的定義之戰