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Amyloid and Tau Prediction of Cognitive and Functional Decline in Unimpaired Older Individuals: Longitudinal Data from the A4 and LEARN Studies
這項研究，基於A4（Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s disease ）研究和LEARN（Longitudinal Evaluation of Amyloid and Neurodegeneration Risk）研究的數據，調查了生物標記如澱粉蛋白 PET、tau PET 和血漿 P-tau217 在預測認知功能正常的年長者認知和功能衰退方面的能力。
學習重點：
- 哪種生物標記在預測認知能力下降方面表現最佳，類澱粉蛋白 PET 還是血漿 P-tau217？
- 高程度的阿茲海默症病理（如類澱粉蛋白和 tau）對認知和功能衰退的速度有何影響？
- 血漿 P-tau217 在識別有認知衰退風險的個體方面有何潛在用途？
- 研究如何評估功能衰退的可能性，以及哪些因素與更高的功能衰退風險相關？
- 這些發現對未來預防和治療阿茲海默症的臨床試驗有何意義？
- 除了類澱粉蛋白和 tau，還有哪些其他因素可能導致認知能力下降？
Amyloid and Tau Prediction of Cognitive and Functional Decline in Unimpaired Older Individuals: Longitudinal Data from the A4 and LEARN Studies
類澱粉蛋白和 Tau 蛋白對無認知障礙老年人認知和功能衰退的預測：來自 A4 和 LEARN 研究的長期追蹤數據
文獻出處
背景
- A4研究：
- 對象：認知功能正常但類澱粉蛋白PET顯影異常者。
- 方法：測試solanezumab，一種針對單體形式（monomer) 類澱粉蛋白β的單株抗體。
- 結果：未顯示出solanezumab治療的臨床益處或可降低類澱粉蛋白PET低於基線水平的證據。
- LEARN研究：
- 對象：未通過A4研究篩選(類澱粉蛋白PET顯影正常)的認知正常者。
- 方法：觀察性研究。
- 主要發現：
- Aβ+參與者(類澱粉蛋白陽性)：在4.5年的雙盲階段，認知和功能能力下降。
- Aβ-參與者(類澱粉蛋白陰性)：在同一時期內，認知功能保持穩定。
- 後續研究：
- 基線類澱粉蛋白PET顯影程度：評估其是否能預測A4和LEARN研究中認知和功能結果的長期變化。
- 血漿P-tau217：探討其作為阿茲海默症病理的生物標記的潛力，並評估基線及長期變化與認知能力下降的關聯。
- Tau PET顯影：評估其作為tau蛋白沉積的生物標記的潛力，並探討其與認知障礙的關聯。
研究目的
- 研究假設：在臨床前期阿茲海默症中，較高的基線阿茲海默症病理嚴重度預測較多的認知和功能衰退。
研究方法：
- 研究對象：
- LEARN和A4隊列，涵蓋從Aβ-到Aβ+的完整範圍。
- A4研究的Aβ+治療組。
- 模型評估：
- 比較類澱粉蛋白PET、tau PET和血漿P-tau217在預測認知衰退方面的相對效用。
- 將基線人口統計學資料、認知和功能測量以及治療分配納入模型。
- 研究對象：
研究方法
研究對象
A4和LEARN研究的篩選
- 納入標準：
- 年齡65-85歲
- 認知功能正常(CDR-Global score=0, MMSE 25-30, Weschler Memory Scale-Revised Logical Memory IIa Delayed Recall score of 6-18)
- 身體健康狀況良好，允許穩定高血壓、糖尿病、高膽固醇血症、輕度至中度小血管缺血性疾病和其他常見疾病
- 有一位熟悉其認知功能和日常活動的研究夥伴
評估
受試者篩選：
- 類澱粉蛋白PET顯影：使用18F-Florbetapir PET，並以小腦區域為參考值，測量平均皮質影像標準攝取值比(SUVr)。
- 類澱粉蛋白狀態評估：
- 使用結合定量SUVr方法和中央實驗室進行的定性視覺判讀來評估。
- SUVr轉換為標準化的Centiloid (CL)量表。
A4試驗設計
- 參與者篩選: 參與者需通過類澱粉正子斷層掃描(amyloid PET)篩檢，確認其類澱粉蛋白濃度陽性，並符合所有納入與排除標準。
- 隨機分組: 參與者以1:1的比例隨機分配至靜脈注射solanezumab或安慰劑組。
- 分層: 隨機分組時，依據載脂蛋白E (APOE) e4攜帶狀態、教育程度(12年以下或12年以上)和試驗地點進行分層。
- 給藥劑量: 初始劑量為每四周靜脈注射400毫克solanezumab，試驗後期增加為每四周靜脈注射1600毫克。
LEARN 研究
- 參與者資格: 符合A4試驗條件但類澱粉蛋白陰性的參與者，有資格參加LEARN研究，直至達到目標招募人數。
- 研究啟動時間: LEARN研究在A4研究開始招募一年後啟動。
- 研究地點: LEARN研究在A4研究的部分試驗地點進行。
- 評估方式: LEARN研究參與者接受與A4研究參與者相同的認知和功能評估。
成效評估
- 主要指標: A4和LEARN研究的主要結果指標是「臨床前期阿茲海默症認知綜合評分表」（PACC），由四個部分組成。
- FCSRT自由回憶加總分: 範圍為0-96分。
- 邏輯記憶IIa測驗延遲段落回憶: 範圍為0-25分。
- 數字符號替換測試: 來自Wechsler成人智力量表修訂版。
- 簡短智能狀態檢查 (MMSE): 範圍為0-30分。
- 分數轉換: 每個部分分數轉換為z分數，負分表示認知功能惡化。
次要指標
- 認知功能指數 (CFI)：包含15個問題，用於評估參與者和研究夥伴對認知功能的主觀擔憂，分數範圍為0-30分。
- ADCS-ADL量表: 由研究夥伴評估，範圍為0-45分。
- 臨床失智評估-總分 (CDR-G)：大於0表示輕度認知障礙或失智症。
- 臨床失智評估-分項總分 (CDR-SB)：範圍為0-18分，分數越高表示整體功能損傷越大。
基線造影與生物標記預測因子
- 18-F florbetapir amyloid PET: 測量平均皮質複合標準攝取值(CL)，用於評估類澱粉蛋白沉積量。
- 血漿P-tau217: 使用免疫分析法測量。
- Tau PET造影: 在部分參與者中使用18-F flortaucipir進行，測量早期新皮質區域（包括顳下回、梭狀回、顳中回和頂下葉皮質）的平均標準攝取值比(SUVr)。
統計分析
- 軌跡分析: 使用 natural cubic spline models 探討PACC、CFI、ADL和CDR-SB量表的變化軌跡。模型包含年齡、教育程度、APOE4攜帶狀態、類澱粉PET或P-tau217三等分組別，以及兩個基底展開項(spline basis expansion terms)等影響因子。
- CDR-G進程估計: 使用Kaplan-Meier法估計不同類澱粉PET和P-tau217組別的CDR-G進展速率。CDR-GS進展定義為連續兩次CDR-GS大於0，或在雙盲期結束時CDR-GS大於0。
- PACC變化的解釋: 使用兩步驟程序評估各預測因子解釋PACC變化的變異比例(R2)。
- 步驟一: 對安慰劑組、solanezumab組和LEARN組分別擬合線性混合效應模型，模型包含固定效應和參與者特定隨機截距與斜率。
- 步驟二: 將參與者特定變化分數提交給基於普通最小二乘回歸模型的”共性分析”(commonality analysis)，考慮十個基線預測因子：類澱粉PET、P-tau217、基線PACC、CFI、年齡、APOE e4攜帶狀態、女性、教育程度、少數族裔和治療組別(若適用)。
- 統計顯著性: 圖中的陰影區域表示95%信賴區間。所有p值和95%信賴區間均為原始值(即未針對多重性進行調整)。
- 分析軟體: 所有分析均使用R 4.4.0版本進行。
結果
參與者特徵
- 總人數: 共1718名參與者，基線時認知功能皆正常。
- Aβ+ 參與者(1147名):
- A4試驗安慰劑組 (583名)
- A4試驗solanezumab組 (564名)
- Aβ- 參與者(553名): 參與LEARN研究
- Aβ+ 參與者(1147名):
- Aβ+ 參與者特徵: 相較於LEARN參與者，A4試驗中的Aβ+參與者年齡稍長、APOEε4攜帶率較高、基線MMSE分數較低，且因篩選標準，其基線類澱粉蛋白PET CL值較高。
- 基線類澱粉蛋白PET CL值:
- A4試驗: 平均66 CL
- LEARN研究: 平均4 CL
預測能力
預測類澱粉蛋白PET陽性
- P-tau217預測能力: 基線P-tau217是基線類澱粉蛋白PET的良好預測因子，AUC為0.89，能有效預測>33CL (基於定量SUVr閾值1.15) 的情況。
類澱粉PET和P-tau217對PACC下降的預測
- 合併A4試驗組: 因未觀察到solanezumab治療對PACC下降有顯著影響，將A4試驗的solanezumab組和安慰劑組合併分析，但後續模型分析中仍將治療分配作為共變量。
- PACC認知功能變化軌跡比較:
- Aβ- LEARN組: 在PACC上表現出早期練習效應，且在240週時未下降退步至基線以下。
- Aβ+ A4試驗三等分:
- 最低類澱粉三等分組 (<46CL): 表現出最小程度的下降，在240週時PACC表現略差於LEARN參與者。
- 中等類澱粉三等分組 (46.1至77.2 CL): 在後期時間點表現出PACC下降。
- 最高類澱粉三等分組 (>77CL): 基線PACC表現較差，且在240週內表現出最大的PACC下降。
- P-tau217三等分: 觀察到和類澱粉沈積量三等分的類似模式。
- LEARN研究與A4試驗中最低P-tau217三等分組的PACC變化重疊，
- 最高P-tau217三等分組明顯表現出最陡峭的PACC下降 。
生活功能退化的預測
- 分析方法: 採用類似分析方法，生活功能測驗包括CFI（參與者和研究夥伴一同評估）、ADL（研究夥伴提供資訊）和CDR-SB。
- 結果:
- 在各個結果指標中，不同類澱粉PET和P-tau217三等分組之間觀察到相似的模式。
- 採用時間-事件分析評估CDR-GS進展至0.5或更高（需連續兩次CDR-GS>0，最後一次除外）。
- 最高P-tau217三等分組的功能損傷進展風險最大，在240週結束時，超過50%的參與者CDR-GS進展至0.5或更高(圖2H)。
- P-tau217是預測CDR-SB測量功能衰退的有力指標。
認知功能變化解釋模型
- 模型目的: 確定各基線變量對預測PACC下降的相對貢獻，樣本包含所有基線測量數據。
- 主要發現:
- 在LEARN和A4的全部參與者中，類澱粉PET和P-tau217標記解釋了PACC下降的大部分變異(圖3A)。
- 在LEARN參與者中，基線PACC表現和年齡解釋了大部分的下降變異，而基線類澱粉PET和P-tau217解釋的變異較少，但仍具有統計顯著性。
- 總變異解釋:
- LEARN研究: 所有預測因子解釋的PACC變化總變異(R2)為0.163。
- LEARN+所有A4試驗參與者: 所有預測因子解釋的PACC變化總變異(R2)為0.341。
Aβ+ 參與者預測認知功能衰退的因子評估
- P-tau217的貢獻: 在Aβ+參與者中，P-tau217對PACC下降的R2具有最大的獨立貢獻。即使在包含所有基線變量的模型中，P-tau217仍然是最強的預測因子。
- 類澱粉PET的貢獻: 有趣的是，類澱粉PET對R2的獨立貢獻非常小，這表明P-tau217可能已涵蓋了類澱粉PET相關的預測能力。
- 其他預測因子: 基線PACC和CFI表現、年齡、APOE ε4攜帶狀態、性別和教育程度等因素仍為統計上顯著預測因子。
A4 tau PET 子研究分析
- 參與者: 共350名參與者，所有基線變量數據皆可用。由於LEARN研究中只有極少數參與者有tau PET和P-tau217數值，因此未納入分析。
- PACC下降預測: 在A4治療組中，P-tau217和新皮質tau PET複合指標在預測PACC下降方面解釋了相似的變異比例 。
- 新皮質tau貢獻了最大的R2。
- P-tau217仍為顯著預測因子，這表明這兩個指標在解釋認知下降方面捕捉到了獨特的變異來源。
- 類澱粉PET的貢獻: 基線類澱粉PET的獨特R2非常小，表明其預測價值已被其他變量完全涵蓋。
討論
- 認知和生活功能正常的老年人群組中，較高水平的類澱粉蛋白和tau生物標誌物與4.5年內的認知和功能衰退程度增加有關。
血漿P-tau217的預測價值
- 血漿P-tau217是認知衰退最強的預測因子，但在單獨的LEARN隊列中的貢獻較小P-tau217對認知衰退的預測價值大於類澱粉蛋白PET。
儘管P-tau217被認為主要反映類澱粉斑塊負擔，但這些發現表明P-tau217水平可能反映類澱粉觸發下游變化的程度，包括tau蛋白病變（即「類澱粉干擾tau蛋白」）。
P-tau217被認為反映了tau蛋白磷酸化早期階段，與tau蛋白錯誤摺疊成配對螺旋絲（形成纏結）以及圍繞類澱粉斑塊的tau神經突有關。
血漿P-tau217與類澱粉蛋白PET
有趣的是，在LEARN隊列中（基線類澱粉蛋白PET水平非常低，平均為4CL），P-tau217仍然是認知軌跡的重要預測因子。
- 血漿和腦脊液P-tau217水平在達到類澱粉蛋白PET陽性的標準閾值之前就開始上升。
- 疾病病理程度與功能衰退: AD病理程度是功能衰退可能性的強預測因子。基線類澱粉蛋白PET和血漿P-tau217值最高的參與者中，近50%的人進展為功能障礙。這表明，具有最高AD生物標記物水平的認知未受損個體，確實有可能在5年內進展為有症狀的AD。
- P-tau217的預測價值: P-tau217在預測認知變化方面具有的獨特變異。血漿P-tau217可以預測tau PET成像上可觀察到的未來tau沉積，並可能表明導致AD tau蛋白病變的病理生理過程的早期階段。
- Tau PET信號與認知衰退: 在接受flortaucipir tau PET成像的A4子研究中，早期新皮質區域的tau PET信號強度是認知衰退最強的預測因子，這與tau蛋白擴散到新皮質預示即將發生的認知障礙的假設一致。
研究限制
- 參與者代表性: A4和LEARN研究的參與者自願參加，並符合特定篩選標準，因此可能無法代表一般人群。他們普遍健康狀況良好，願意承諾多年多次就診，且失智症家族史發生率高於一般老年人群。
- 種族和族裔多樣性: 儘管努力提高研究中的種族和族裔多樣性，但A4和LEARN隊列仍不足以代表所有面臨認知衰退風險的老年人。
- COVID-19疫情影響: A4和LEARN研究都因COVID-19疫情的社交距離措施而經歷了長時間的活動中斷。
- 參與者對類澱粉蛋白PET狀態的了解: 參與者知道自己的類澱粉蛋白PET狀態（僅透露為升高或未升高），這可能會影響他們的評估。
個人想法
- A4 study是臨床前期阿茲海默症很重要的一個研究，大家一直期待看到其公布研究的初步成果，這期的The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease是這個研究的專刋，有許多重要的研究成果，有興趣者可以去翻看。
- 使用生物標記廿來預測認知正常者之後認知功能下降的可能性目前來說仍屬於研究範疇，目前還是不建議針對無症狀的人以此做篩檢和必要的檢驗，主要是因為尚未有簡單、有效、副作用小的治療方式。
- 血漿ptau 217代表了有腦內有類澱粉沈積，開始走入tau病變的時期，所以成為預測認知功能衰退的重要指標。
- 期待血漿ptau 217能夠輕易在臨床檢測時代的來臨，若再加上有效的治療，整個阿茲海默症的診斷和治療將走向完全不一樣的世代。
學習重點
- 哪種生物標記在預測認知能力下降方面表現最佳，類澱粉蛋白 PET 還是血漿 P-tau217？
- 解答：研究發現，血漿 P-tau217 在預測認知能力下降方面表現最佳，甚至優於基線類澱粉蛋白 PET。這可能因為血漿 P-tau217 反映了類澱粉蛋白觸發的下游變化，包括 tau 蛋白病變，因此能更準確預測認知衰退。
- 高程度的阿茲海默症病理（如類澱粉蛋白和 tau）對認知和功能衰退的速度有何影響？
- 解答：高程度的阿茲海默症病理，包括類澱粉蛋白和 tau 蛋白，與認知和功能更快速的衰退有關。尤其當這些生物標誌物處於最高三分位數時，加速衰退的情況更為明顯，這表明無症狀但具有高 程度AD 病理變化的老年人很可能進展到阿茲海默症的症狀階段。
- 血漿 P-tau217 在識別有認知衰退風險的個體方面有何潛在用途？
- 解答：血漿 P-tau217 作為一種簡單的血液檢測方法，在預測未來認知能力下降方面表現出強大的能力，優於類澱粉蛋白 PET。這表明其在識別有認知衰退風險的個體方面具有潛在的臨床應用價值，可用於篩選可能受益於早期干預，特別是抗類澱粉蛋白治療的患者。
- 研究如何評估功能衰退的可能性，以及哪些因素與更高的功能衰退風險相關？
- 解答：研究使用臨床失智評分（CDR）來評估功能衰退。研究發現，阿茲海默症病理的嚴重程度與生活功能衰退的可能性密切相關。生物標記變化嚴重度越高，功能衰退的風險也越高。
- 這些發現對未來預防和治療阿茲海默症的臨床試驗有何意義？
- 解答：這些發現為在臨床前阿茲海默症人群中測試候選治療藥物的臨床療效提供了支持，特別是那些針對類澱粉蛋白的治療方法。同時，研究強調了在疾病早期階段積極減少類澱粉蛋白以預防認知和功能衰退的重要性。
- 除了類澱粉蛋白和 tau，還有哪些其他因素可能導致認知能力下降？
- 解答：儘管類澱粉蛋白和 tau 是認知能力下降的重要預測因子，但本研究的模型只能解釋部分認知衰退的變異（大約3成）。這表明，其他因素，如血管風險因素（如高血壓）和腦成像指標（如海馬體積），也可能導致認知能力下降。未來的研究需要進一步探討這些因素的作用。