重要提問

• 巴金森病的疾病修飾試驗想往診斷前推，為什麼過去一直做不起來？

• 要在沒有巴金森症狀的人當中找到 synuclein 病變，哪一種篩檢方式效率最高？

• SAA 陰性、但已經有多巴胺神經退化的人，在生物學定義裡要怎麼解讀？

• 預防試驗要收哪一個生物學分期的人，取決於哪些考量？

• 早期 NSD 族群還沒有現成的試驗規範，主要終點要怎麼選？

• 平台試驗的共用安慰劑，和觀察世代的自然病史資料，怎麼放進同一個分析？

• 對沒有症狀、只有生物標記陽性的人，告知分期會怎麼影響參加試驗的意願？

How PPMI Enabled the First Interventional Platform Trial to Test Therapies in Participants With Early-Stage Neuronal Alpha-Synuclein Disease

文獻出處

Simuni T, Coffey CS, Kopil CM, Allen-Savietta C, Wendelberger B, Crawford A, Schneider RB, Siderowf A, Kieburtz K, Tanner CM, Tropea TF, Whalen H, Ramia L, Kamp C, Reyes C, Fabrizio K, Willson T, Merriam E, McGuire Kuhl M, Chowdhury S, Marek K; Parkinson’s Progression Markers Initiative. How PPMI Enabled the First Interventional Platform Trial to Test Therapies in Participants With Early-Stage Neuronal Alpha-Synuclein Disease. Ann Neurol. 2026 Oct;100(S38):S97–S105. doi: 10.1002/ana.78250. PMID: 42095573.

同一本增刊另外引用的 3 篇，完整出處見文末補充文獻：Brown 等人（S26–S35，PMID: 42132059）、Chahine 等人（S53–S62，PMID: 42089472）、Fox（S8–S9，PMID: 41869750）。

背景

15 年前，為什麼有人說「找到生物標記再打給我」？

• PPMI 的起點
  • PPMI 由 Michael J. Fox 基金會（MJFF）在 2010 年啟動，第一批收的是 400 位未接受治療的新診斷 PD 與 200 位年齡、性別配對的對照者。
  • 所有參與者都要做臨床評估、DaT SPECT、腰椎穿刺收集腦脊髓液，以及神經行為測驗，資料與檢體集中保存。
• 當時沒有人保證一定會成功
  • Fox 在序文裡回憶，2010 年的新聞稿寫著「不保證 PPMI 會找到可被驗證的生物標記」，但為了治療的進展必須冒這個險。
  • 一位科學記者聽完他們的計畫，只回了一句 “Call me when you find the biomarker!”。
• 2023 年的轉折
  • MJFF 的團隊告訴 Fox，PPMI 已經驗證一項能在活人身上、甚至在症狀出現前好幾年，就客觀偵測巴金森病生物變化的檢驗。
  • Fox 自己就是在確診時，多巴胺神經元已經流失超過一半的病人；他把這一天和自己的婚禮、孩子出生並列為人生中最重大的日子。

這本增刊收了哪些文章？

增刊共 16 篇，除了編輯序與 Fox 的序文，其餘 14 篇由 PPMI 的研究者分別整理收案、生物學、臨床進展、遠端平台與試驗設計。

CSF SAA 讓 synuclein 病變可以在活人身上確認

• 驗證的方式
  • PPMI 把 CSF α-synuclein seed amplification assay（SAA）用在 1,136 位參與者的基線保存腦脊髓液上，這些人都有 DaT SPECT 資料。
  • PD 整體 87% 陽性，散發型 PD 93%，LRRK2 相關 PD 67.5%；有嗅覺減退的 PD 陽性率 97%；健康對照 96% 為陰性。
• 和病理的對照
  • 病理研究中，CSF SAA 對 Lewy 病理的敏感度超過 91%、特異度超過 94%。
  • 對邊緣系統與新皮質的 Lewy 病理敏感度是 100%，但病理只侷限在杏仁核與腦幹時，敏感度可能低很多。

從臨床症候群走到生物學定義

• NSD 的定義
  • 只要 CSF SAA 檢出神經元 α-synuclein 聚集（S+），就符合 neuronal synuclein disease（NSD）的研究診斷；帶有完全外顯 SNCA 致病變異者，即使 S−，也屬於 NSD。
  • 所以一個完全沒有症狀、但生物標記陽性的人，也可以有 NSD 的研究診斷。
• NSD-ISS 分期
  • Stage 0：帶有 SNCA 完全外顯致病變異。
  • Stage 1：S+、沒有症狀，再依 DaT 是否異常分 1A、1B。
  • Stage 2：S+、有輕微臨床徵象（如夢境演出行為、嗅覺減退）但功能正常，同樣依 DaT 分 2A、2B。
  • Stage 3–6：依功能障礙的程度分期。
• 分期揭露了「早期 PD」的異質性
  • 臨床定義的早期未治療 PD 中，63% 是 stage 3、9% 是 stage 4、25% 是 stage 2B。
  • 基線為 2B 的 137 人，2 年內只有 50% 沒有進展到 stage 3；整個世代中 stage 4 的比例從基線 13% 增加到第 5 年的 34%。
• 生物學定義放不下的人
  • 約 10% 的散發型 PD 與 30–40% 的 LRRK2 巴金森症 CSF SAA 陰性，但有 DaT 缺損（S−D+）。
  • LRRK2 巴金森症中，嗅覺正常的女性只有 15% 是 NSD。這群人是 SAA 偽陰性、其他型態的 synuclein 聚集，還是由其他病理驅動，仍在研究中。

從嗅覺篩檢到大規模找人

先用臨床特徵挑人，追蹤多年後發現什麼？

• 2013 年起的前導族群
  • PSG 確認的 iRBD（36 人）與嗅覺減退者（25 人），兩組都要求殼核最低 SBR 低於年齡性別預期值的 80%。
  • 回頭驗保存的腦脊髓液，iRBD 84%、嗅覺減退 89% 是 CSF SAA 陽性。
• SAA 陽性也不一定在追蹤期間發病
  • 追蹤 6–7 年，SAA 陽性的 iRBD 有 54%（14/26）、嗅覺減退有 71%（12/17）診斷為 PD 或 DLB；SAA 陰性者中，iRBD 0/4、嗅覺減退 1/2 發病。
  • 作者認為，SAA 陽性卻多年沒有診斷的人，凸顯用「轉成臨床診斷」當終點的限制。
• 只靠基因挑人，效率很低
  • 45 歲以上、未發病的 LRRK2 與 GBA 帶因者，直接檢驗 CSF SAA 陽性率不到 10%（LRRK2 9%、GBA 8%）。
  • 帶因者若再加上嗅覺減退，CSF SAA 陽性率明顯提高：男性 LRRK2 帶因者 40%，GBA 帶因者 38–50%。

2020 年後，收案條件怎麼一路調整？

PPMI 每一次改收案條件，都是研究成果的推展。

• 遠端嗅覺篩檢成為主力
  • 2020 年重啟收案，目標約 2,000 位有 synuclein 標記、但沒有典型 PD 症狀的人；最大宗是透過 PPMI Online 與 Smell Test Direct 遠端寄送嗅覺測驗找到的嗅覺減退者（到 2025 年 3 月共 1,281 人）。
  • 另外從臨床收 PSG 確認的 RBD（392 人）與未經 PSG 確認、但有嗅覺減退與 DaT 下降的疑似 RBD（66 人）。
• 三組的 CSF SAA 陽性率
  • PSG 確認 RBD 71%、疑似 RBD 89%、嗅覺減退 67%。
• 調整 1：不需要自述症狀
  • 一開始要求嗅覺減退者至少有一項相關特徵（已診斷 RBD、有夢境演出行為（dream enactment behavior）、自覺嗅覺變差、巴金森家族史）。
  • 後來發現，不論有幾項特徵、甚至一項都沒有，DaT 與 SAA 陽性率都差不多；而且約 30% 的嗅覺減退者自己沒有察覺。之後改成 60 歲以上都可以寄嗅覺測驗。
• 調整 2：只收嚴重嗅覺減退
  • UPSIT 低於第 10 百分位的嚴重嗅覺減退者，SAA 陽性率明顯高於第 10–15 百分位的中度者；2023 年 1 月起只收嚴重者。
• 調整 3：拿掉 DaT 條件
  • DaT 在預期值 60–80% 的人仍有 74%（17/24）SAA 陽性，2022 年 5 月放寬到 100% 以下。
  • 放寬後，DaT 在 80–100% 的嚴重嗅覺減退者仍有 65% 陽性；2024 年 11 月拿掉 DaT 條件，改成嚴重嗅覺減退加 CSF SAA 陽性即可，年齡下修到 40 歲。
• 作者的解讀
  • SAA 在 DaT 明顯下降之前就已經陽性，支持 synuclein 聚集早於神經退化的假說；這也是 NSD-ISS 把 2A 與 2B 分開的依據。

P2P 的試驗設計

為什麼選擇平台試驗？

• 試驗定位
  • P2P 是多中心、多藥物、proof of concept 的 phase 2A 隨機分派試驗，評估藥物在早期 NSD 族群的安全性與初步療效，整個試驗架構附屬在 PPMI 之內。
• 平台試驗的做法
  • 一份主計畫書（Master Protocol）規範族群、納入排除、隨機分派、終點、評估時程與統計方法；每一種藥物另有一份 Regimen-Specific Sub Protocol，寫明機轉、劑量、額外條件與停止規則。
  • 多種藥物可以同時或先後進入平台，由不同藥廠或學術團隊提供。英國已經有一個巴金森病平台試驗啟動，另有幾個在規劃中；P2P 是第一個針對生物學定義的診斷前族群進行藥物介入的平台試驗。

收案對象：NSD stage 2B

• 2B 的條件
  • CSF SAA 陽性、DaT 影像顯示多巴胺功能下降、有輕微症狀，但沒有功能障礙。
  • 輕微症狀可以是輕度認知變化、RBD、嗅覺減退、未達診斷的巴金森徵象，或早期用藥；但已診斷 PD、DLB 或其他神經退化疾病者排除。
• PPMI 能提供多少人？
  • 到 2025 年 6 月 2 日，PPMI Clinical 約 4,000 人，其中前驅期 2,260 人；1,047 人（46%）符合 NSD，其中 396 人（39%）是 stage 2B，是目前已知最大的 2B 世代。
  • 作者預估現有與持續的收案，足以支撐目前規劃的 3 個藥物子計畫。
• 作者的理由
  • 用 NSD-ISS 分期的標準來收案可以得到比過去「前驅期 PD」更一致的族群，和阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症走向生物學定義試驗族群的方向相同。

主要終點：DaT 影像與運動分數

• 沒有現成規範時怎麼選
  • 這個族群從來沒有做過疾病修飾試驗，沒有既有的指引；作者用 PPMI 中約 200 位基線 stage 2B、至少追蹤過一次的參與者，模擬各終點的平均變化、變異、訊雜比與檢定力。
• 兩個主要終點
  • 生物標記：DaT SPECT 的殼核平均 specific binding ratio（SBR），從基線到追蹤結束的下降速率。
  • 臨床：MDS-UPDRS Part III 從基線到追蹤結束（或開始多巴胺治療）的惡化速率。
  • 任一個終點達標，就算這個藥物試驗的結果為有效。
• 其他終點
  • 安全性：各藥物與安慰劑的不良事件與嚴重不良事件；次要終點是收案、留存的可行性與耐受性。
  • 探索性：從 2B 進展到 stage 3 以上的人數、MDS-UPDRS 總分與 Part I、II、發生 MCI 或失智的人數、PDAQ-27 功能量表、Brumm 等人定義的進展里程碑，以及數位量測與各種體液、影像、組織標記。
• 作者的保留
  • 作者明白寫出，在這麼早期的族群，之後的試驗很可能會修改主要終點；釐清終點表現本身就是 P2P 的學習目標之一。

樣本數、共用安慰劑與自然病史資料

• 樣本數與檢定力
  • 每種藥物隨機分派 125 人接受治療，安慰劑組由各藥物共用，約 125 人；安慰劑的分配比例依同時收案的藥物數而定（2 種藥 2:1、3 種藥 3:1）。
  • 檢定力定義為至少一個主要終點成功的機率；兩個終點都減緩 30% 時為 71%，減緩 40% 時為 86%。
• 治療時間
  • 至少 24 個月，最長 36 個月，或到最後一位參與者隨機分派滿 24 個月；試驗期間與結束後，參與者都繼續留在 PPMI 追蹤。
• 借用 PPMI 自然病史
  • 2025 年 4 月 28 日的資料中，有 276 位 PPMI 前驅期參與者若當時開始就符合 P2P 條件，約一半已在 PPMI 追蹤 1 年以上。
  • 這些資料先用來建模設計試驗；之後可用 Bayesian dynamic borrowing 當作補充的非隨機對照。作者寫明，前提是同意與不同意參加的人在人口學與臨床特徵上沒有明顯差異。

藥物怎麼選？

• 治療評估委員會
  • 由 Therapeutic Evaluation Committee 依機轉證據、臨床前資料、phase 1 或其他臨床資料（含安全性），以及與主計畫書的相容性來挑選與排序。
  • 目前已收到超過 20 份藥廠的意向書；藥物優先順序的論文還在準備中。
• 時程
  • P2P 會配合 PPMI 的收案與藥物確定後才啟動，正式時程要等合約完成才公布；論文撰寫時還沒有開始收案，也沒有公布藥物名稱。

參與者怎麼看，以及如何告知分期

• 告知是收案的前提
  • 因為依 NSD-ISS 收案，參與者必須知道自己的 NSD 狀態與分期；這類研究資訊過去基於倫理與心理影響的顧慮並不告知。
  • PPMI 已啟動 Return of Research Information（RORI），回饋 CSF SAA、DaT 與主要臨床評估結果，並提供衛教與諮詢。
• 訪談結果
  • P2P 團隊深度訪談 20 位前驅期參與者，多數對預防試驗有強烈興趣，動機是利他、推進科學，以及希望自己或他人延緩發病。
  • 主要的顧慮是想知道更多試驗與藥物的資訊；沒有人把知道自己的生物標記狀態當成參加的障礙。下一步會對所有前驅期參與者做問卷。

討論

PPMI 的經驗如何變成 P2P 的設計

• 三個環節
  • 找人：嗅覺篩檢加 CSF SAA，可以有效率地找到 NSD 早期的人。
  • 定義：NSD-ISS 把過去混在「前驅期」與「早期 PD」裡的人，依生物學與功能重新分層。
  • 試驗：有 PPMI 的自然病史資料，終點選擇、樣本數估計與補充對照才有依據。
• 作者對 P2P 的定位
  • P2P 是一個「學習型試驗」，要釐清這個族群的試驗設計與法規路徑；作者也預期 PPMI／P2P 的經驗，未來可以讓藥廠在 PPMI 之外自行收這類族群。

增刊的下一步：從 Progression 到 Precision

• 定量生物標記
  • 體液標記（p-tau181、p-tau217、Aβ40、Aβ42、GFAP、NfL 與多重分析）會在 PPMI 各分期族群中測試；多個 α-synuclein PET 示蹤劑研究正在進行，評估不同分期的腦區訊號。
• 找更早的人
  • CSF SAA 陽性、但 DaT 與症狀都還正常的人，可能是神經退化開始之前的階段，需要持續追蹤。
• 共病理
  • 比較單純 synuclein 病變與合併其他蛋白病變、發炎、溶小體、粒線體異常者的長期差異。
• P2P 擴充
  • 加入更多藥物；未來可能依生物標記型態挑選參與者，或測試合併治療。

研究限制

作者列出的限制

• 收案族群的代表性
  • Brown 等人指出，對 PPMI 的了解只限於依收案條件選進來的人；嗅覺正常者與 DaT 高於預期者的資料還很有限，而且收案條件隨時間改變，資料要依各階段的條件解讀。
• CSF SAA 的偽陰性與 S−D+ 族群
  • 侷限在杏仁核與腦幹的 Lewy 病理，CSF SAA 可能測不到；S−D+ 族群的生物學仍不清楚。
• 分期的穩定性
  • 有些人的分期在追蹤中會往回退，部分反映用藥影響與 DaT 結合的變異；在定量生物標記出現前，後期分期只能依臨床與功能評定。
• 終點與告知的證據還在累積
  • 早期 NSD 的試驗終點沒有既有規範，可能需要修改；告知分期對參與者與試驗資料的影響，還要等 RORI 與告知試驗的結果。

重點問答

巴金森病的疾病修飾試驗想往診斷前推，為什麼過去一直做不起來？

從 1980 年代後期到現在，還沒有任何一個疾病修飾治療在巴金森病證明有效，Simuni 等人認為一個主要原因是介入得太晚。要提早到診斷前，過去缺的是被接受的前驅期定義、這個階段的自然病史資料、可以大規模找到高風險者的方法，還有倫理上的顧慮。PPMI 用 1,136 位參與者的保存腦脊髓液驗證了 CSF α-synuclein seed amplification assay（SAA）：PD 整體 87% 陽性，健康對照 96% 陰性。這讓以生物標記定義的 neuronal synuclein disease（NSD）與 NSD-ISS 分期成為可能，P2P 疾病預防試驗就建立在這個定義上。

要在沒有巴金森症狀的人當中找到 synuclein 病變，哪一種篩檢方式效率最高？

PPMI 的經驗是嗅覺辨識測驗最有用，而且可以遠端寄送。2020 年後線上招募的嗅覺減退者有 67% 是 CSF SAA 陽性，嚴重嗅覺減退（UPSIT 低於第 10 百分位）又比中度的陽性率高，所以 2023 年起只收嚴重者。嚴重嗅覺減退者即使 DaT 掃描幾乎正常（殼核結合值仍有同年齡、同性別預期值的 80–100%），也有 65% 是 SAA 陽性，所以 2024 年 11 月拿掉 DaT 條件、年齡下修到 40 歲。另外約 30% 的嗅覺減退者其實自己並未感覺到嗅覺有問題。

SAA 陰性、但已經有多巴胺神經退化的人，在生物學定義裡要怎麼解讀？

和神經病理對照，CSF SAA 的敏感度超過 91%、特異度超過 94%；對邊緣系統與新皮質的 Lewy 病理敏感度是 100%，但病理只侷限在杏仁核與腦幹時，敏感度可能低很多。臨床上，約 10% 的散發型 PD 與 30–40% 的 LRRK2 巴金森症是 SAA 陰性，作者稱為 S−D+。這群人是需要釐清的對象：SAA 可能是偽陰性、是否為其他型態的 synuclein 聚集，或是由其他病理驅動的神經退化。

預防試驗要收哪一個生物學分期的人，取決於哪些考量？

P2P 收的是 NSD stage 2B：SAA 陽性、DaT 影像已有多巴胺功能下降、有輕微症狀（輕度認知變化、RBD、嗅覺減退、未達診斷的巴金森徵象），但沒有功能障礙。到 2025 年 6 月，PPMI 2,260 位前驅期參與者中有 1,047 人（46%）符合 NSD，其中 396 人（39%）是 2B。PPMI 的資料也顯示，基線為 2B 的 137 人中，2 年內只有 50% 沒有進展到 stage 3，所以是高風險族群。作者強調用分期收案可以讓族群更一致，和阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症走向生物學定義的方向相同。

早期 NSD 族群還沒有現成的試驗規範，主要終點要怎麼選？

作者用 PPMI 中約 200 位基線 2B、至少追蹤過一次的參與者，模擬各種終點的變化幅度、變異與檢定力。結果選了兩個主要終點：DaT SPECT 的殼核平均 specific binding ratio（SBR）下降速率，以及 MDS-UPDRS Part III 惡化速率（或開始使用多巴胺藥物），任一個達標就算成功。每種藥物 125 人，兩個終點都減緩 30% 與 40% 時，檢定力分別是 71% 與 86%。作者也說，之後的試驗很可能會修改終點的選擇。

平台試驗的共用安慰劑，和觀察世代的自然病史資料，怎麼放進同一個分析？

P2P 在同一個主計畫書下同時或先後測試多種藥物，各藥共用安慰劑組，安慰劑分配比例隨同時收案的藥物數變動（2 種藥時 2:1、3 種時 3:1），治療至少 24 個月、最多 36 個月。2025 年 4 月的資料中，已有 276 位 PPMI 前驅期參與者符合 P2P 條件，約一半追蹤超過 1 年。作者打算用 Bayesian dynamic borrowing，把這些自然病史資料當作補充的非隨機對照，前提是同意與不同意參加試驗的人沒有明顯差異。

對沒有症狀、只有生物標記陽性的人，告知分期會怎麼影響參加試驗的意願？

因為 P2P 依 NSD-ISS 收案，參與者必須知道自己的 NSD 狀態與分期，這類資訊過去基於倫理顧慮並不告知。PPMI 在 2023 年開始 Return of Research Information（RORI）計畫，回饋 SAA、DaT 與主要臨床評估結果並提供衛教與諮詢，同時進行一個隨機分派告知的試驗。P2P 團隊深度訪談了 20 位前驅期參與者，多數對預防試驗很有興趣，動機是利他、推進科學與延緩發病的希望；擔心的是想要更多試驗與藥物資訊，沒有人把知道自己的生物標記狀態當成參加的障礙。

個人想法

• P2P 收 stage 2B，是由終點量不量得到變化決定的。 依 NSD-ISS，CSF SAA 陽性、DaT 仍正常的 stage 1A 與 2A 比 2B 更早；但 P2P 的主要終點之一是 DaT 下降速率，DaT 還正常的人在 24 個月內很難看到變化，臨床分數也一樣。所以 P2P 治療的是多巴胺神經已經開始減少的人。這和阿茲海默症二級預防試驗的處境相似：收得越早，安慰劑組進展越慢，試驗就要越大、越長。P2P 如果成功，能說明的是 2B 階段介入有效，對更早的 2A 能不能預防，還需要另外設計試驗。

• 沒有定量的 synuclein 標記，就很難判斷藥物有沒有作用到標的。 CSF SAA 只回答有或沒有α-synuclein，量不出聚集的多寡，所以沒辦法像抗類澱粉藥物那樣，先用類澱粉 PET 看到病理下降，再去看臨床效果。prasinezumab（PASADENA）與 cinpanemab（SPARK）兩個抗 α-synuclein 抗體在早期 PD 的試驗，主要終點都沒有達到，也無法直接確認腦內的 synuclein 有沒有減少。P2P 試驗若出現陰性結果，同樣分不出是藥沒有打到標的，還是打到了但對下游沒有影響。2026 年 1 月，第一個公開簽約加入 P2P 的是 c-Abl 激酶抑制劑 risvodetinib，藥廠表示這一組會另外評估自己開發的專屬生物標記；不過這些標記本身還沒經過驗證，能不能回答藥物是否作用到標的，還要看資料。增刊的未來方向把 α-synuclein PET 與定量標記列在第一項要務，也是意識到這是目前最大的缺口。

• 兩個主要終點任一達標就算成功，結果出來時要看是哪一個達標。 DaT SBR 是影像替代終點。如果只有 DaT 有差異、運動分數沒有，要先排除藥物直接影響多巴胺轉運體的可能，也會面臨到如抗類澱粉藥物效果在生物學上有效是否就能改善臨床的爭議；如果 DaT 正常而運動分數下降，則要考慮藥物影響其他非多巴胺路徑。還有，功能還正常的 2B 族群 MDS-UPDRS Part III 分數很低，兩年內能變動的幅度有限。

• CSF SAA 陽性的人有不少多年沒有發病，告知分期時要把這件事講清楚。 PPMI 早期的前導族群中，CSF SAA 陽性的 iRBD 26 人平均追蹤 6.6 年，38% 診斷 PD、15% 診斷 DLB；GBA 未發病帶因者 CSF SAA 陽性的 13 人，38% 發展成 PD。作者自己也指出，這顯示用「轉成臨床診斷」當終點有它的限制。對參與者來說，「你有 neuronal synuclein disease」和「你會得巴金森病」是兩件不同的事。P2P 的訪談只有 20 位、而且都是已經在 PPMI 的志願者，本身就有 bias。

• 最早期的 synuclein 病變，可能剛好落在 CSF SAA 的盲區。 研究限制提到 CSF SAA 對侷限在腦幹的病理敏感度較低，而依 Braak 分期，腦幹正是 Lewy 病理最早出現的位置之一。以 CSF SAA 陽性當作 NSD 的入門條件，篩出的「最早期」族群，可能已經是病理擴散到邊緣系統之後的人。真正最早的階段，要等更敏感或定量的標記出現才看得到。

• 以嗅覺為主的收案管道，會影響這批資料能推論到哪些人。 P2P 的參與者全部從 PPMI 來，而 PPMI 2020 年後的前驅期族群以遠端嗅覺篩檢為大宗（1,281 人），PSG 確認的 RBD 是 392 人。在 brain-first 與 body-first 的框架下，RBD 較常被認為和 body-first 路徑有關，不同的前驅表現可能代表不同的起始位置。以嗅覺篩出的族群所得到的進展速度與治療反應，能不能套用到以 RBD 或其他前驅症狀表現的人，還需要驗證。

• 收案只靠 CSF SAA，會限制預防試驗能篩檢的規模，也可能只看到病變的一部分。 要進入 P2P 必須先做腰椎穿刺，這在大規模篩檢無症狀者時是很高的門檻。其他檢體的 SAA 已有不少資料：網絡統合分析中，皮膚 SAA 區分 PD 與健康者的敏感度 0.91、特異度 0.92，和 CSF 的 0.91、0.95 接近（Zheng 2023）；血清 IP/RT-QuIC 在外部盲測的 AUC 為 0.86（Okuzumi 2023）。不過這些多半是已確診的 PD，在前驅期與 CSF 直接比較的資料還很少。不同檢體反映的可能是病變的不同起點，未來若能合併中樞與周邊的檢體，或許比單一 CSF SAA 更能分出前驅期的亞型。

P2P 設計速查表

一句話：收案與定義分期的工具已經到位，P2P 要回答的是在 2B 階段介入能不能減緩 DaT 與運動分數的變化；藥物有沒有打到標的，還要等定量標記。

延伸閱讀

• 生物學定義下的早期帕金森症：PPMI 11 年追蹤告訴我們的事
• 路易體疾病的兩個起點：brain-first 與 body-first 假說的證據與未解問題
• 帕金森氏症的共病理與多重病理：為什麼 PD 不只是 α-突觸核蛋白病
• 生物標記不單是診斷是疾病圖像：重構路易體失智症的診斷時序與臨床路徑

補充文獻

• Brown EG, Chahine LM, Dobkin RD, Simuni T, Foroud T, Heathers LEA, Tropea TF, Stanley CE, McMahon BA, Brüggemann N, Klein C, Postuma RB, Johnson NS, Gochanour C, Caspell-Garcia C, Kurth R, Brumm MC, Coffey CS, Marek K, Tanner CM. Identification and Enrollment of Individuals Prior to Parkinson’s Disease Diagnosis: Biomarker-Driven Adaptive Eligibility and Enrollment into the Parkinson’s Progression Markers Initiative. Ann Neurol. 2026 Oct;100(S38):S26–S35. doi: 10.1002/ana.78246. PMID: 42132059.
• Chahine LM, Alcalay RN, Brown EG, Chowdhury S, Coffey CS, Foroud T, Frasier M, Galasko D, Merchant KM, Mollenhauer B, Tolosa E, Pavese N, Tropea TF, Marek K, Simuni T. Biologic Frameworks for Synucleinopathies: Contributions of the Parkinson’s Progression Markers Initiative. Ann Neurol. 2026 Oct;100(S38):S53–S62. doi: 10.1002/ana.78249. PMID: 42089472.
• Fox MJ. The Parkinson’s Progression Markers Initiative: Why Then? Why Now? Ann Neurol. 2026 Oct;100(S38):S8–S9. doi: 10.1002/ana.78192. PMID: 41869750.
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