重要提問

• 類澱粉 PET 報告寫「陰性」，什麼情況下才能解讀為沒有類澱粉相關的風險？

• 陰性族群內部類澱粉的高低，和之後發展成認知障礙的風險之間是什麼關係？

• 如果陰性範圍內較高的類澱粉真的代表風險，它在類澱粉累積速度與認知軌跡上有什麼樣的時間特徵？

• 換成不同的終點定義，或把死亡納入考量後，這樣的三組分法結果會改變嗎？

• 如果預防試驗把 Centiloid 20 以下、但類澱粉偏高的人也納入，收案與試驗規模會受到什麼影響？

• 對臨床進展很慢的族群，預防試驗該用什麼終點來評估介入效果？

Mild Amyloid Burden in the Brains of Cognitively Unimpaired Individuals is Associated with Long-Term Cognitive Impairment

文獻出處

Xiong C, Luo J, Hartz S, Schindler SE, Kukull W, Hassenstab J, Wolk DA, Gleason CE, Johnson SC, Sperling R, Johnson K, Roberson ED, Moulder KL, Gremminger E, Agboola F, Grant EA, Hornbeck R, Massoumzadeh P, Keefe S, Dierker D, Holtzman D, Morris JC. Mild Amyloid Burden in the Brains of Cognitively Unimpaired Individuals is Associated with Long-Term Cognitive Impairment. Ann Neurol. 2026. Published online ahead of print. doi: 10.1002/ana.78392. PMID: 42873601.

背景

類澱粉 PET 陽性門檻是單一切點

• 陽性的意義
  • 類澱粉斑塊是 Alzheimer 病的病理特徵；類澱粉 PET 陽性常是診斷 Alzheimer 病失智的依據，也是治療試驗與二級預防試驗的收案條件。
  • 二級預防試驗中，類澱粉負擔相對基線的變化也常被當成療效終點。
• 陽性的定義
  • 以全腦類澱粉的綜合量化值 Centiloid，套一個單一門檻判定。
  • 不同研究用的門檻不完全相同，但陽性與較差的認知、較高的認知障礙風險都有一致的關聯。

陰性者是否需要被重新分層

• 認知正常的中老年人中，陽性不到三成
  • 其餘大多數人在現行門檻下都是陰性。
• 作者要回答的問題
  • 認知正常者腦中至少需要多少類澱粉，才能預測之後發展成認知障礙？
  • 答案可以幫助找出「現行門檻下是陰性，但風險已經升高」的人。

資料與方法

研究對象來自 6 個研究、5 個機構

• 參與研究
  • 華盛頓大學、賓州大學、威斯康辛大學、阿拉巴馬大學伯明罕分校的 Alzheimer 病研究中心，加上 Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention 與 Harvard Aging Brain Study（HABS）。
• 納入條件
  • 第一次類澱粉 PET 時認知正常，且之後有縱向的臨床與認知評估。
  • 排除影響神經影像或長期參與的狀況，例如心律調節器、轉移性癌症。

臨床與認知評估

• 認知正常與認知障礙的定義
  • 各中心大致沿用 National Alzheimer’s Coordinating Center Uniform Data Set 的評估內容。
  • 認知正常＝Clinical Dementia Rating（CDR）0；沒有 CDR 時，以臨床診斷為正常認知。
  • 發展成認知障礙＝第一次出現 CDR ≥0.5；沒有 CDR 時，以臨床診斷為認知障礙。
• 認知測驗與綜合分數
  • 涵蓋情節記憶、工作記憶、語意知識、執行功能與注意力、視覺空間能力；不同版本的測驗先做標準化。
  • 各測驗轉成 Z 分數後平均，至少要有 6 項測驗才計算。

類澱粉 PET 的取得與量化

• 三種示蹤劑
  • ¹¹C-Pittsburgh compound B（PiB）、¹⁸F-florbetapir、¹⁸F-florbetaben，分別取注射後 30–60、50–70、90–110 分鐘的影像。
• 集中處理、換算成 Centiloid
  • 華盛頓大學、賓州大學、威斯康辛大學、阿拉巴馬大學與大部分 HABS 的影像，由華盛頓大學以 MR-free 流程集中處理，計算全腦皮質 SUVR（以全小腦為參考區），再換算成 Centiloid。
  • 另有 282 位 HABS 參與者的影像以相同流程處理，作為橋接，把其餘 71 位 HABS 參與者的 DVR 換算到 Centiloid。

統計分析：在陰性範圍內尋找最低門檻

• 主要分析
  • 以 Cox 比例風險模型分析從基線到第一次發展成認知障礙的時間；從未出現事件者以最後一次評估時設為終點。
• 候選門檻
  • Centiloid 20（約第 78 百分位）為陽性門檻；在其下，從第 10 到第 70 百分位，每 5 個百分位設一個候選門檻。
  • 每個候選門檻把參與者分成最低組（低於門檻）、中間組（門檻到 20）、陽性組（≥20）。
  • 目標是找出「中間組風險高於最低組、且低於陽性組」的最低門檻。
  • 取第 10 與第 70 百分位為上下限，是為了讓每組都有足夠的進展個案。
• 控制偽陽性與干擾因素
  • 多次檢定以 false discovery rate（FDR）5% 校正。
  • 同時做未校正與校正分析；校正 APOE ε4、基線年齡、性別、教育（>12 年 vs ≤12 年）與種族。
• 敏感度分析
  • 以 Fine–Gray 模型把死亡視為競爭風險。
  • 把終點改成「之後沒有再回到正常」的認知障礙。
  • 依 APOE ε4、性別、教育與血管共病分組重複分析。
• 縱向驗證
  • 以隨機係數模型比較三組的類澱粉累積速度與認知變化速度；認知部分以第 10 年為轉折點，分段估計斜率。

結果

1,896 位認知正常者，平均追蹤 7.4 年

• 基線特徵
  • 年齡 42–95 歲，平均 68.4 歲；女性 61.5%；86.8% 受教育超過 12 年。
  • 85.1% 白人、12.6% 黑人；APOE ε4 帶因者 34.2%；40.6% 至少有一項血管共病（高血壓、糖尿病、中風、肥胖）。
• 追蹤
  • 臨床追蹤平均 7.36 年，最長 20.3 年；PET 與臨床評估平均相隔 0.37 年。
  • 492 人發展成認知障礙，1,404 人追蹤期間維持認知正常。

基線 Centiloid 呈雙峰分布，20 約在第 78 百分位

• 分布
  • Centiloid 平均 12.8，中位數 3.11；分布呈雙峰，提示其中可能包含風險不同的子族群。
• 陽性組與陰性組
  • 陽性組（Centiloid ≥20）421 人，其中 193 人發展成認知障礙。
  • 陽性組發展成認知障礙的風險，未校正為陰性者的 3.50 倍（95% CI 2.91–4.21），校正後為 2.54 倍（95% CI 2.07–3.12）。

陰性範圍內，Centiloid 0.93 以上者風險較高

• 陽性組在各門檻下都最高
  • 不論門檻設在哪裡，陽性組相對中間組與最低組的風險都升高（HR 1.54–3.08，FDR 校正後皆顯著）。
• 中間組相對最低組
  • 門檻設在第 40 百分位（Centiloid 0.93）時，中間組風險比最低組高 43%（校正 HR 1.43，95% CI 1.14–1.81，FDR P = 0.008）；未校正分析 HR 1.30（P = 0.026）。
  • 作者以此定義輕度類澱粉負擔（mild amyloid burden, MAB）：Centiloid 0.93–20，佔陰性者 48.7%；Centiloid <0.93 的最低組佔 51.3%。
  • 從 Table 3 來看，第 35、40、45 百分位，以及第 55 到 70 百分位的門檻，中間組相對最低組都達顯著；第 50 百分位（Centiloid 3.11）未達顯著。
• 存活曲線
  • 三組的風險排序為陽性組 > MAB 組 > 最低組。
  • MAB 組與最低組的存活曲線，要到基線後約 10 年才明顯分開。

MAB 組的類澱粉持續累積，約 13.6 年跨過陽性門檻

• 縱向 PET
  • 1,094 人有縱向類澱粉 PET（陽性組 199、MAB 組 456、最低組 439），平均追蹤 6.57 年。
• 累積速度
  • 陽性組每年 4.17 Centiloid，MAB 組 0.98，最低組 0.52；陽性組累積速度顯著快於 MAB 組，最低組累積速度雖然較慢，但也在持續增加。
  • MAB 組平均基線 6.68，以此速度推算約 13.64 年會達到 Centiloid 20 的陽性門檻。

MAB 組的認知退化，10 年後才快於最低組

• 前 10 年
  • 陽性組退化最快（每年 −0.06），顯著快於另外兩組。
  • MAB 組略快於最低組（每年 −0.015 vs −0.011），差異未達統計學上的顯著（P = 0.21）。
• 10 年後
  • 三組的退化都加速；陽性組每年 −0.20，MAB 組 −0.064，最低組 −0.033。
  • MAB 組的退化顯著快於最低組（P = 0.003）。

敏感度分析支持三組分法

• 競爭風險
  • 把死亡視為競爭風險因子後，MAB 組風險仍比最低組高 33%（HR 1.33，95% CI 1.06–1.67），低於陽性組（HR 0.34）。
• 不同的終點定義
  • 改以「之後沒有再回到正常」的認知障礙為終點，排除 159 個事件後，MAB 組相對最低組 HR 1.46（95% CI 1.08–1.97），相對陽性組 HR 0.23。
  • 不依比例風險假設的 Wilcoxon 檢定，結果也大致一致。
• 分組分析
  • 依 APOE ε4、性別、教育與血管共病分組，三組的風險排序大致相同。
  • 例外是教育 12 年以下、以及有血管共病的人，MAB 組與最低組沒有明顯分開；兩組樣本都小，屬於探索性分析。

討論

二分法之外：陰性族群裡有一群需要被辨認的人

• 類澱粉的二分法
  • 過去對認知正常者的類澱粉判讀，多建立在陽性／陰性的二分法上，A/T/N 架構也是如此。
  • 陰性族群中將近一半有輕度負擔，而且長期風險較高，挑戰了這種二分法。
• 與類澱粉時鐘的研究一致
  • 近年以類澱粉時鐘預測轉陽性與症狀出現的研究，前提就是參與者在遠低於門檻時已開始累積；作者認為這和本研究的發現相符。

MAB 可能是走向陽性的過渡階段

• 和最低組的軌跡不同
  • MAB 組的類澱粉累積速度約是最低組的兩倍，但只有陽性組的約四分之一；作者推測，這群人長期而言多半會轉為陽性，再發展成認知障礙。
• 診斷上的意義
  • MAB 在現行二分法下被判為陰性，不會得到 Alzheimer 病的診斷；作者認為它可能代表從幾乎沒有類澱粉到完全累積之間的過渡階段，應在診斷上被適當辨認。

MAB 與預防試驗設計

• 收案
  • 目前二級預防試驗只收陽性者；近期一項大型預防試驗中，約 70.5% 接受類澱粉 PET 的認知正常者因未達門檻被排除。
  • 納入 MAB 可以減少為了收案而做的大量 PET。
• 檢定力與成本
  • 檢定力也取決於安慰劑組的進展速度；MAB 組臨床進展與認知退化都慢得多，試驗可能更長、成本更高。
  • 介入對 MAB 的風險效益比，也可能和陽性者不同。
• 療效終點
  • MAB 組平均約 13.64 年才轉陽性，以「轉陽性的時間」當終點並不實際；作者建議以 Centiloid 的變化當療效終點。
  • 這麼早期的階段，還需要可以替代臨床結果的生物標記終點。

研究的優勢

• 資料調和：影像與臨床資料在 6 個研究間調和，並納入一定比例的黑人參與者。
• 樣本與追蹤：1,896 位有類澱粉 PET 的認知正常者，最長追蹤 20.3 年，足以看到要約 10 年才出現的差距。
• 控制偽陽性：多重門檻檢定以 FDR 校正，並校正主要危險因子、做多項敏感度分析。

研究限制

• 研究志願者不具代表性：參與者主要來自多個研究世代的志願者，未必反映美國老年人口的真實組成。
• APOE ε4 比例與教育程度偏高：APOE ε4 帶因者比例高、教育程度高，可能有自我選擇偏差，風險輪廓和一般族群不同。
• 模型假設：部分分析假設（例如縱向模型的線性）可能過強；類澱粉偏低或輕度負擔的範圍內，也可能還有本研究檢定力不足以偵測的子族群。
• 量測誤差：即使經過嚴格的調和與集中處理，類澱粉 PET 在數值很低時仍有量測誤差與雜訊；使用不同示蹤劑，也可能影響門檻的估計。
• 認知障礙的回復：有部分參與者的認知障礙之後回到正常。
• 初步發現：作者把 MAB 定位為非常早期而初步的發現，需要在更具代表性的族群中獨立重複驗證，並延伸到血漿 p-tau217 等更容易推廣的標記。

重點問答

類澱粉 PET 報告寫「陰性」，什麼情況下才能解讀為沒有類澱粉相關的風險？

陽性門檻的作用，是把連續的 Centiloid 數值切成兩類，用來支持 Alzheimer 病的診斷，以及決定誰能進入治療與二級預防試驗。認知正常的中老年人中只有約 20–30% 是陽性，這條線能分出風險高低，卻沒有回答「需要多少類澱粉才開始有意義」。作者要檢驗的是：被判為陰性的大多數人裡，是否有人其實已經走在風險較高的路上。這個答案同時牽動診斷的時機，以及預防試驗收案的範圍。

陰性族群內部類澱粉的高低，和之後發展成認知障礙的風險之間是什麼關係？

陽性組（Centiloid ≥20）發展成認知障礙的風險，是陰性者的 2.54 倍。在陰性者中，門檻設在 Centiloid 0.93（第 40 百分位）時，介於 0.93 與 20 之間的輕度類澱粉負擔（mild amyloid burden, MAB）組，風險比最低組高 43%（HR 1.43，FDR P = 0.008），同時又明顯低於陽性組。MAB 組佔全部陰性者的 48.7%。也就是說，同樣是陰性報告，背後至少分得出兩種長期風險不同的人。

如果陰性範圍內較高的類澱粉真的代表風險，它在類澱粉累積速度與認知軌跡上有什麼樣的時間特徵？

1,094 位有縱向 PET 的參與者中，陽性組每年增加 4.17 Centiloid，MAB 組 0.98，最低組 0.52；以 MAB 組平均基線 6.68 推算，約 13.64 年會跨過 20。認知方面，前 10 年 MAB 組與最低組的退化速度沒有顯著差異，10 年後 MAB 組退化較快（每年 −0.064 vs −0.033，P = 0.003），存活曲線也要到第 10 年左右才分開。作者因此把 MAB 視為類澱粉從幾乎沒有走到陽性之間的過渡階段，它的風險要用十年以上的尺度才看得到。

換成不同的終點定義，或把死亡納入考量後，這樣的三組分法結果會改變嗎？

把死亡視為競爭風險後，MAB 組風險仍比最低組高 33%（HR 1.33）。把終點改成之後沒有再回到正常的認知障礙，排除 159 個事件後，HR 為 1.46。兩種敏感度分析的結論都和主分析一致，作者據此認為 MAB 這個分組不太可能只是偽陽性，也不是由阿茲海默症主要的危險因子所造成。

如果預防試驗把 Centiloid 20 以下、但類澱粉偏高的人也納入，收案與試驗規模會受到什麼影響？

目前二級預防試驗只收陽性者；作者引用近期一項大型試驗，約 70.5% 接受 PET 的認知正常者因未達門檻被排除。把 MAB 納入，可以減少為了收案而做的大量 PET。不過檢定力不只取決於人數，也取決於安慰劑組的進展速度；MAB 組的臨床進展與認知退化都慢得多，試驗可能因此拉長、成本增加，介入的風險效益比也可能和陽性者不同。

對臨床進展很慢的族群，預防試驗該用什麼終點來評估介入效果？

MAB 組平均要 13.64 年才會轉為陽性，作者認為以「轉為陽性的時間」當主要終點並不實際，改用 Centiloid 的變化速度比較治療組與對照組會更合適。作者也指出，這麼早期的階段，介入效果的評估還需要可以替代臨床結果的生物標記終點。整體而言，作者把這項結果定位為非常早期而初步的發現，需要在更具代表性的族群、以及血漿 p-tau217 等更容易推廣的標記上重複驗證。 0

個人想法

• MAB 雖然風險較高，但並不是短期內發生。 類澱粉沉積到陽性的 Centiloid 20 需要許多年，而認知退化的風險差距也要到第 10 年左右才出現，兩個時間點相當接近。這篇的數據顯示的是：陰性範圍內偏高的類澱粉，標示的是一條會走向陽性的軌跡；並不是「低濃度的類澱粉本身就會傷害認知」。從臨床角度來看，這並沒有完全支持一定要在這個時期做介入，但應該要持續追蹤，而不是要把陽性的門檻往下調。

• 陰性報告還是要看數字，不能只看「陰性」兩個字。 Centiloid 15 和 Centiloid −5 都會被判為陰性，但這篇顯示兩者的十年後走向並不相同。台灣目前的類澱粉 PET 報告多以目視判讀為主，未必附上 Centiloid；如果報告只寫陰性，臨床上能做的判讀就很有限。對認知正常、但數值接近門檻的人，比較合理的做法是說明這不是「沒有」，並在幾年後重新評估，而不是當成病人處理。

• Centiloid 20 以下的轉折，和其他研究看到的時間點是一致的。 納入澳洲 AIBL、華盛頓大學等多國世代的 Cánovas 2026（Ann Neurol）發現，血漿 Aβ42/40 在 Centiloid 約 15 時就快速變得異常。生物學上的變化本來就開始在陽性門檻之前，二分法的門檻是為了診斷與收案而設，不是疾病開始的地方。

• 預防試驗把 MAB 納入，代價會比作者寫的更明顯。 作者已經提到 MAB 組進展慢、試驗會拉長；以這篇的數字來看，前 10 年 MAB 組與最低組的認知退化幾乎分不開。如果要在這群人身上看到臨床效益，試驗大概得追蹤十年以上，這在現實上很難做到。比較可行的方向，是像作者建議的用 Centiloid 變化當終點，或先用累積速度把會轉陽性的人挑出來，再談介入。

臨床速查表

一句話：類澱粉 PET 陰性不等於沒有類澱粉；陰性範圍內偏高的人，要用十年以上的尺度才看得出風險差別。

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補充文獻

• Cánovas R, Cox T, Doré V, Bourgeat P, Fripp J, Feizpour A, Shishegar R, Fowler CJ, Laws SM, Porter T, Rainey-Smith S, Shaw LM, Bateman RJ, Li Y, Vitaliy O, Weiner MW, Morris JC, Benzinger TLS, Schindler SE, Nakamura A, Iwatsubo T, Ikeuchi T, Kato T, Maruff P, Sohrabi HR, Rowe CC, Martins RN, Masters CL, Doecke JD. When Does Alzheimer’s Disease Start? Plasma Aβ42/40 Assays Show Steep Changes at Aβ-PET Centiloid 15, Mean Age of 66 Years. Ann Neurol. 2026. doi: 10.1002/ana.78163. PMID: 41586468.