在阿茲海默症的臨床試驗中，目前是使用腦脊液（CSF）和正子斷層掃描（PET）等生物標記物來檢測和監測AD的病理特徵對治療的效果。但若能使用血液生物標記來代替，則可大大控制成本，減輕參與者檢查的負擔。
此篇文章為國際阿茲海默臨床試驗工作小組 (Clinical Trials of Alzheimer’s Disease Task Force , CTAD Task Force) 經由會議討論後發表的建議。
本來以為目前的證據，已經足夠顯示血液生物標記可以用在臨床試驗中，作為篩檢或是監測的工具，但看來還有許多問題需要解決。
Can We Use Blood Biomarkers as Entry Criteria and for Monitoring Drug Treatment Effects in Clinical Trials? A Report from the EU/US CTAD Task Force
文獻出處
背景
- 隨著 Lecanemab Clarity AD試驗鼓舞人心的成果和美國食品藥物管理局FDA的正向態度, 阿茲海默症的臨床研究已經來到開發新的治療策略以預防和延遲阿茲海默症進程的關鍵時刻。
- 目前被廣泛接受為檢測和監測阿茲海默症病理特徵的檢查為正子斷層掃描（PET）和腦脊髓液（CSF）分析。然而，PET費用高昂，耗時，且不方便（在醫學中心才有此儀器）。此外，腦脊髓液（CSF）分析需要進行較侵入性的腰椎穿刺檢查，也是造成患者參與試驗的阻礙。
- 使用血液生物標記的分析，不僅降低人員和試驗在時間與金錢上的成本，同時也是藥物臨床使用時較可能採取的監控方式。
CTAD工作小組討論重點
國際CTAD工作小組於2022年11月29日在舊金山召開會議討論以下幾個議題
- 在正在進行和近期要開始的隨機分組臨床試驗(RCTs) 中使用血液生物標記 (blood based biomarkers, BBMs) 作為篩選納入標準
- 使用BBMs作為納入標準可能會遇到的相關問題
- 在臨床試驗中使用BBMs作為監測標準
- 使用BBMs作為監測標準可能會遇到的相關問題
- 將BBMs使用在臨床試驗的下一步和研究前景
將BBMs設為臨床試驗的納入標準
- BBMs可以用作預篩檢 (pre-screen)的工具，以識別出可能具有阿茲海默病理特徵的參與者，以減少對確認性檢查（如PET或CSF分析）的需求。
- 目前在臨床試驗中所使用過的BBMs，包括有Simoa p-tau181，Janssen Simoa p-tau217，和plasma amyloid-β（Aβ）42/40比例。
- 目前正在進行的臨床試驗中, 使用BBMs作為篩檢納入標準工具的只有Eli Lilly針對早期阿茲海默症進行的TRAILBLAZER-ALZ 3試驗。
使用BBMs作為納入標準可能會遇到的問題
與PET和CSF測量的一致性是否足夠
- 目前CSF生物標記和 amyloid PET被用作納入標準，但神經病理確認仍然是診斷的黃金標準，CSF，amyloid PET和病理診斷仍有小部分的差差。
- 大部分的血液生物標記已驗證了和CSF以及amyloid PET結果的一致性，但它們的準確性受到PET和CSF和病理正確性之間差異的限制。
使用優化的質譜法所測量的血漿p-tau標記物和血漿Aβ42/40達到了臨床試驗所需的準確度，但它們的準確性會因測試的標的以及測試方法而大不相同。例如 Aβ42/40的質譜測量似乎比免疫分析更準確。
結合兩種生物標記或單一生物標記物再結合其他臨床特徵，可以提高診斷的準確度。
作為篩檢工具，生物標記物需證明其具有長期穩定性和小的測量變異性。
干擾因素與最佳切點
目前的BBMs標記數值的切點，是基於之前從進行PET檢查的患者中收集血液的數據。這些切點是為研究人群建立的，可能和一般人群有些許差異。
在解釋BBMs結果的意義時，還需要考慮臨床變量，如年齡、合併症、腎功能、藥物、種族和共病症，如缺血性心臟病、中風和慢性腎臟病等共病症。
類澱粉陽性的盛行率在黑人放群中低於白人族群。
在某些臨床試驗中，血漿生物標記可能只做為排除有類澱粉病變的參與者，而非納入工具。
當切點設定需有高陽性預測值時，可能會排除大量的受試者
在臨床試驗中使用BBMs作為監測標準
- BBMs相比於PET具有以下優勢，包括侵入性更小，價格更便宜，並可用於監測治療效果的反應變化。
- BBMs的劣勢則在於無法提供有關生物標記相關的病理變化在大腦解剖位置分佈和如何改變的信息。
- 已有幾個臨床試驗顯示，由BBMs測量的血漿p-tau181和Aβ42/40比例增加，與 amyloid PET顯示量減少以及臨床療效結果相關。
- 目前臨床試驗數據顯示，在停止anti-amyloid藥物治療的空窗期，BBMs似乎比amyloid PET 能更敏感的測量到類澱粉蛋白是否重新開始聚積。
使用BBMs作為監測標準可能會遇到的問題
在研究層面上使用BBMs作為監測工具
在阿茲海默症的臨床試驗中，適合的生物標記（BBM）應該顯示出因阿茲海默病理特徵而非其他病理變化所引起的變化。
近期的研究已經顯示血漿p-tau217是一個有前景的BBM，因為它在類澱粉陽性的患者中有長期增加的現象，並且與阿茲海默症典型的認知功能下降和腦區萎縮相關。
BBM的值應該要能反映出腦部由藥物引起的變化，但藥物可能會在周邊和腦部產生不同的影響，所以BBMs是否主要為測出腦部的變化，需要再經確認。
血漿p-tau濃度似乎與類澱粉和tau的病理變化都相關，還需要進一步的研究證實。
在個人層面上使用BBMs作為監測工具
- 目前大部分的研究所顯示出血液生物標記的準確性都是由群體的平均值而得出。在個人層面上是不是可以有同樣的運用，目前資料還不足夠。
- 例如血液中類澱粉Aβ42/40的濃度，正常組和阿茲海默症患者組在平均值上有差別，但是其中數值的重疊度上還是非常大，而且檢測上的變異性也大，用於診斷或是監測測藥物作用上面還是要特別小心。。
- 血中p-tau濃度是一個可能發展的個人化監測工具，但是需要更多的數據來確定和驗證。
下一步與研究前景
雖然使用BBMs有望可降低納入臨床試驗的成本和複雜性，但還需要進一步的研究來全面評估其可行性並確定最佳切點。
必定要設定出BBMs標準化的操作程序，以降低變異性。
目前BBMs的變化主要是作為阿茲海默臨床試驗的探索性成果，而非設定在主要或次要治療效果，我們需要更多的證據才能將它們用作為可替代CSF或PET檢查的選項。
新的BBMs相關測試仍在持續開發中，例如AlzoSure® Predict測試和PrecivityAD2測試，都顯示了提高準確性的可能。
結合多種BBMs也可能改善篩檢和監測的效果。
結論
在臨床試驗中使用BBMs作為篩檢納入標準
- 已有BBMs作為預篩檢工具的證據，但作為篩檢工具的經驗有限。
- 使用BBMs的優點：
- 減少進行β-澱粉樣蛋白PET掃描或脊髓液分析的篩檢失敗率 o
- 提高臨床試驗納入參與者速度並減輕研究參與者的負擔
- 可以在簡單的設置甚至家中取得BBM的血液樣本。
- 需要解決的問題：
- 對可能影響BBMs值的干擾因素目前所知
- 從先前收集的研究患者族群所建立的切點可能不適用於更多元的人群。
在臨床試驗中使用BBMs作為監測工具
- 因為沒有輻射性劑量的考量和施測的簡易性，BBMs可以比PET進行更頻繁的監測，，從而改善監測藥效的時間性。
- 可以基於一次血液抽取來評估涵蓋神經退化、神經發炎和疾病特定病理變化的多種BBMs。
- 到目前為止，BBMs主要在臨床試驗中被用作探索性的成果， 需要更多的證據證明藥BBMs作為替代的效果呈現檢驗。
- 優秀的監測BBM的特徵包括有： BBM濃度的長期變化與潛在病理變化相關 ， BBM值反映了藥物對大腦所產生的變化 , 在個人層面上，BBM的變化可能允許對治療進行個人化的調整（例如，降低/增加劑量或頻率，決定開始/停止治療等）。
- BBMs無法提供有關生物指標相關的病理變化在大腦解剖位置上變化的信息。
個人感想
- 本來以為目前的證據，已經足夠顯示血液生物標記可以用在臨床試驗中，作為篩檢或是監測的工具，但看來還有許多問題需要解決。
- 由此可以看出研究者在設計臨床試驗時選擇檢測工具的嚴謹。
- BBMs測定的標準化和切分點仍是難題。
- BBMs最大的缺點在於無法取代amyloid PET或是tau PET等可提供有關生物標記相關的病理變化在大腦解剖位置分佈和改變的信息。
- 對於BBMs的變化可能可以對治療進行個人化的調整, 例如，降低/增加劑量或頻率，決定開始/停止治療等，充滿期待。