在對抗阿茲海默症的戰場上，是否「越早治療，越能改變命運」？這篇發表於《The Lancet Neurology》的國際研究，首次提出針對顯性遺傳型阿茲海默症（DIAD）的長期 gantenerumab 治療結果，
重要提問
1｜這篇研究到底在研究什麼？
2｜為什麼選擇這群特殊的遺傳型患者？
3｜gantenerumab 的生物標記效果如何？
4｜這樣的治療真的能延緩失智嗎？
5｜副作用會很嚴重嗎？有什麼需要注意的風險？
6｜這篇研究對未來治療有什麼意義？
Safety and efficacy of long-term gantenerumab treatment in dominantly inherited Alzheimer's disease: an open-label extension of the phase 2/3 multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled platform DIAN-TU trial
文獻出處
研究動機與背景
🔍 為什麼這篇研究值得關注？
阿茲海默症（Alzheimer’s disease, AD）治療進入「疾病修飾」階段，許多藥物已證實可減少類澱粉蛋白β（amyloid-beta, Aβ）沉積，但對臨床症狀影響仍存在爭議。若要探討「預防性使用」是否有效，最佳人群即為：
顯性遺傳型阿茲海默症（Dominantly Inherited Alzheimer’s Disease, DIAD）——一群由APP、PSEN1或PSEN2基因突變所致，且可預測發病年齡的高風險患者族群。
這項研究就是針對DIAD患者，延續先前DIAN-TU臨床試驗平台（Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit），觀察長達3年以上接受高劑量gantenerumab（羅氏開發之抗Aβ單株抗體）治療後：
類澱粉蛋白沉積是否顯著清除？
腦脊髓液與影像生物標記是否改善？
臨床認知功能是否獲得保護？
有無出現長期安全疑慮？
研究設計
🔬 試驗設計關鍵要素
研究名稱：DIAN-TU-001 Extension Study
研究類型：開放標籤延伸試驗（Open-Label Extension, OLE）
母試驗基礎：先前雙盲隨機試驗中，部分患者接受gantenerumab或solanezumab，後轉為OLE持續觀察
👥 研究對象
總樣本數：延伸研究納入74位突變攜帶者（mutation carriers），平均年齡42.4歲，涵蓋無症狀與早期症狀患者
所有參與者皆接受每兩週一次（biweekly）gantenerumab皮下注射，最終維持劑量可達最大1500 mg/次
📅 觀察時間長度
最長追蹤期：6.9年
中位治療時間：3.3年
子群：根據用藥時間長度與劑量分為 Short Gant（短期）、Intermediate Gant（中期）、Longest Gant（長期）
生物標記成效評估
📉 類澱粉β蛋白沉積影像變化
使用正子斷層掃描（Positron Emission Tomography, PET）搭配碳-11標記的皮氏類澱粉探針（[11C]-PiB）
PET標準攝取值比（Standardized Uptake Value Ratio, SUVR）平均下降達 –0.71（p < 0.0001）
「Longest Gant」族群（治療時間最長）中：
有 45% 的受試者成功清除至PET陰性（SUVR < 1.25）
表現出斑塊清除劑量反應關係：治療時間越長、清除越顯著
🧪 腦脊髓液生物標記（Cerebrospinal Fluid, CSF）
CSF中Aβ42/40比值平均上升約 42 Centiloids（p < 0.0001）
磷酸化tau181（p-tau181）與總tau的比值下降約 21 Centiloids（p < 0.0001）
結合影像與CSF證據：gantenerumab在斑塊減少與神經毒性抑制上均具表現
認知功能與臨床變化
📊 認知功能評估指標
CDR-SB（Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes）臨床失智評估總分：主要臨床療效指標，用來評估患者記憶、判斷、社交與日常功能的變化，分數範圍 0–18，分數越高代表功能越差。
MMSE（Mini-Mental State Examination）簡易智能檢查：認知功能量表，常用於初步辨識失智風險，滿分30分。
FAS（Functional Assessment Scale）功能評估量表：用於評估患者在日常生活中的獨立性與功能狀態。
DIAN-TU Cognitive Composite Score：針對 DIAD 高風險族群量身打造的綜合認知指標。
📈 臨床認知趨勢與統計結果
在 CDR-SB 指標方面，「Longest Gant」組與未治療組相比，整體惡化風險降低約 47%。
風險比（Hazard Ratio, HR）為 0.53（95% 信賴區間：0.29–0.97）
顯示長期 gantenerumab 治療可顯著延緩失智進展速度
在其他指標上，包含 MMSE、FAS 與 DIAN-TU composite：
雖然數據顯示 gantenerumab 組有 較緩慢的惡化趨勢，但在樣本數較小的情況下，多數未達統計顯著差異。
然而，趨勢一致性仍提供強烈訊號，搭配 PET 與 CSF 改善變化，具重要臨床意涵。
預防效果：
在 尚未明顯出現臨床症狀的患者（presymptomatic mutation carriers） 中，療效趨勢更穩定，支持越早介入越能產生疾病修飾效果。
安全性與副作用監測
🧪 重點觀察目標：影像相關異常（Amyloid-related Imaging Abnormalities, ARIA）
ARIA-E（edema or effusion）：水腫或滲出性變化，常出現於腦血管周邊。
ARIA-H（hemorrhage）：小點狀出血或鐵沈積，顯示血腦屏障脆弱性上升。
📊 具體統計數據
在 gantenerumab 長期治療族群中（n = 73）：
ARIA-E 發生率為 30%（22/73）
多數為 輕度或中度變化，無需停藥
81% 無臨床症狀，僅部分出現頭痛、暈眩或短暫視覺模糊
發生時間集中於治療期的前 4.7 個月內
ARIA-H 發生率為 47%
包含微出血（microhemorrhages）與鐵沈積（superficial siderosis）
無觀察到大面積腦出血（intracerebral hemorrhage）
無與藥物相關的死亡事件
在逐步劑量遞增（dose titration）策略下，患者的 ARIA 發生率與嚴重程度顯著降低，建議在臨床應用中採用此模式，以強化安全性。
🧠 與 APOE ε4 基因型的關聯性
研究亦觀察到：
攜帶 APOE ε4 等位基因的患者，其 ARIA-E 發生風險較高
與先前 lecanemab、donanemab 等類似藥物報告一致
提示臨床使用 gantenerumab 前應考慮進行 APOE 基因檢測，作為風險分層依據
討論
🔍 gantenerumab 作為疾病修飾療法（Disease-Modifying Therapy, DMT）的潛力
gantenerumab 為一種 針對類澱粉蛋白β（amyloid-beta, Aβ）聚集體的完全人類單株抗體，其機制主要透過：
加速大腦中類澱粉斑塊的免疫清除
改變類澱粉沉積與神經毒性反應間的病理進程
間接抑制下游 tau 蛋白病理、神經發炎與突觸損傷
本篇研究提供首度證據指出，在無症狀或早期顯性遺傳型阿茲海默症族群中，gantenerumab 長期使用（>3年）：
✅ 能夠清除 Aβ 斑塊（PET轉陰）
✅ 改善 CSF Aβ 與 p-tau181 指標
✅ 延緩認知惡化（CDR-SB HR = 0.53）
✅ 且在 ARIA 管理得當的情況下，整體安全性良好
這些結果 符合疾病修飾療法的三項核心要素：
➡ 改變病理指標
➡ 減緩臨床進展
➡ 效果具可持續性
研究限制
開放標籤（open-label）設計，缺乏雙盲對照：可能導致臨床評估偏誤（observer bias）與預期效應。
樣本數相對有限（n = 74）：尤其是症狀期與非症狀期之分組比較，在統計推論上信賴區間偏寬。
研究族群侷限於高遺傳風險族群：難以直接推論至散發型AD或其他亞型。
認知效益主要為趨勢，僅部分指標達統計顯著，且實際延緩疾病年數仍待量化。
總結
✅ 總結重點：gantenerumab 的長期使用結果為疾病修飾策略提供重要基礎
本研究提供了 gantenerumab 在 顯性遺傳型阿茲海默症（Dominantly Inherited Alzheimer’s Disease, DIAD） 中，長期使用的首波實證：
📉 類澱粉蛋白β沉積顯著清除（PiB-PET SUVR –0.71，45% 達成PET陰性）
🧪 腦脊髓液生物標記全面改善（CSF Aβ42/40比值↑，p-tau181比值↓）
🧠 臨床認知惡化風險下降 47%（CDR-SB HR = 0.53）
⚠ ARIA事件常見但可控（30% ARIA-E，81%無症狀，無致死性併發症）
🧪臨床應用建議：
建議針對 APOE ε4 攜帶者採個別化風險評估
採用 低起始、漸進增加劑量的策略 搭配 MRI 定期監測，以增加使用安全性，減少ARIA副作用
為阿茲海默症以藥物做為防介入提供依據
重點問答
❓1｜這篇研究到底在研究什麼？
答：此研究是針對罕見的「顯性遺傳型阿茲海默症（Dominantly Inherited Alzheimer’s Disease, DIAD）」患者，評估一種抗類澱粉蛋白單株抗體 —— gantenerumab，在長期使用下（最長 6.9 年）的安全性、類澱粉斑塊清除能力、以及是否能延緩認知惡化。
❓2｜為什麼選擇這群特殊的遺傳型患者？
答：這些患者帶有 APP、PSEN1 或 PSEN2 突變，幾乎可以預測發病年齡，是觀察「預防性治療」效果最理想的族群。若 gantenerumab 對這群人有效，等於為「提早干預阿茲海默症」提供實證基礎。
❓3｜gantenerumab 的生物標記效果如何？
答：非常顯著！使用 PET 掃描追蹤後發現：
類澱粉蛋白沉積 平均下降 –0.71 SUVR（p<0.0001）
最長期使用組別中有 45% 成功轉為 PET 陰性
CSF 腦脊髓液中 Aβ42/40 比值上升，磷酸化 tau181 下降，顯示生物標記同步改善
❓4｜這樣的治療真的能延緩失智發生的時間嗎？
答：研究顯示，接受 gantenerumab 時間最長的患者在臨床評估指標 CDR-SB（失智臨床評分總和）惡化風險下降 47%，而且越早介入、效果越穩定。雖然其他指標如 MMSE、FAS 的統計顯著性仍待加強，但整體趨勢一致。
❓5｜副作用會很嚴重嗎？有什麼需要注意的風險？
答：最常見的副作用是 影像相關異常（ARIA），尤其是腦水腫（ARIA-E）與微出血（ARIA-H）：
ARIA-E 發生率 30%，81% 為無症狀輕度發現
大多發生在治療初期 4 個月內
可透過 MRI 監控、逐步加藥策略有效控制臨床建議搭配 APOE ε4 基因型篩檢與 MRI 定期檢查。
❓6｜這篇研究對未來治療有什麼意義？
答：這是全球第一個 gantenerumab 長期療效追蹤研究，提供：
預防性介入的臨床佐證
疾病修飾三要素（斑塊清除＋功能穩定＋持久性）同時具備
雖然目前仍無法應用於所有散發型 AD 患者，但它提供了「早期長期清除 Aβ」治療上的利基。
個人想法
- 雖然結果看起來是走向可能此類藥物有預防的效果，但解讀上仍需小心。
- 目前採用的設計為開放標籤延伸試驗（Open-Label Extension, OLE），雖然作者強調「與前期 placebo 組作為比較基礎」，大部分時間無真正安慰劑對照組比較，且持續留在OLE試驗中的人大多會是覺得有療效的人。
- 延伸期中僅有 74 位突變攜帶者進入觀察期，進一步區分為短期、中期與長期組別後，每組樣本數更小。
儘管結果如「CDR-SB 惡化風險下降 47%」看似亮眼，但實際上該項 HR = 0.53 的 95% 信賴區間為 0.29–0.97，接近無效界限，穩定性與再現性有疑慮。
- 作者傾向以斑塊清除與 CSF 指標改善來支持 gantenerumab 的「疾病修飾效果」。又是生物標記與臨床認知和生活功能評估之爭，不過幸好「CDR-SB 惡化風險下降 47%」做為輔助證據。
- 不過持平而言，在這群症狀輕微甚至無症狀的群體，現有的認知和生活功能是否夠敏感可測到變化也是問號。
- 要證明「斑塊清除 → 認知改善」的因果路徑是否存在，在這群人可能需要更長時間的觀察。