文獻出處
背景
Lecanemab 是一種人源化單株抗體（humanized monoclonal antibody) ，可與β型類澱粉蛋白的多種型式的聚合體結合，其中尤其對原纖維（protofibrils) 的結合力特別好。
在第二期和第三期的臨床試驗中都示出臨床療效，在第二期雙盲、隨機分配有安慰劑控制組的臨床試驗中，lecanemab 顯示出在生物標記和臨床症狀上都有與劑量相關 (dose dependent) 的療效
此研究想探討的議題
Lecanemab 在完成雙盲、隨機分配有安慰劑控制組的第二期臨床試驗後，隔了一小段時間，接著進行了開放性延伸 (open-label extension, OLE) 的試驗。此篇文章主要就是分析受試者在主試驗雙盲期 (core period) ，間隔期 (gap period)，和延伸開放試驗期( OLE) 時生物標記和臨床表現上的變化
研究設計
第二期的臨床試驗在設計上主要目的是要確定最合適的臨床使用劑量（綜合考慮耐受性，副作用 ，有效性），之後的延伸試驗，是以開放性（open label) 給藥的方式來看長期使用此藥的安全性和藥效。
試驗設計上的用藥方式和評估項目重點，我簡單整理在下圖中
評估項目
1. 認知功能：
- Alzheimer’s Disease Composite Score （ADCOMS）
- Clinical Dementia Rating Sum-of-Boxes （CDR-SB）
- Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale （ADAS-Cog14)
2. 生物標記（只在子研究族群(subgroup) 進行）
- [18]F florbetapir amyloid PET, Standardized uptake values ratios (SUVr, 以whole cerebellum 標準化）
- 做PET的同時檢驗血漿中 Aβ42 和 Aβ40 (使用 IP/LC-MS/MS)，和p-tau181 （使用由Quanterix 的 Simoa 測定)
統計分析
1. 以mixed model repeated measures (MMRM) approach分析認知功能和生物標記在用藥前後的變化。
2. 控制的共變數： ApoE4 基因型，臨床診斷 (由阿茲海默症造成之輕度認知障礙 (MCI due to AD) or 輕度阿茲海默失智症 (mild AD dementia)), 是否使用抗乙醯膽鹼酶抑制劑 (anticholinesterase inhibitors, AChEIs) 或memantine，起始時的 amyloid PET SUVr, plasma Aβ42/40, plasma p-tau181 濃度。
參與試驗人數
1. 收案標準： MMSE >=22 (在歐洲以MMSE 22-28收案)， CDR＝0.5 or 1, amyloid PET or CSF Aβ42證實有amyloid生物標記
2. 主試驗（core study) 共856人參加（其中247位為安慰劑組，609位有接用到不同劑量的lecanemab治療），552位完成試驗 （安慰劑177人，lecanemab 375人), 延伸試驗 180人 （45人在主試驗中為安慰劑組， 38位 原本就是10mg /biweekly 組，97位是其它劑量組
3. 主試驗中有 315位， 延伸試驗中有 91位接受了生物標記（amyloid PET, plasma Aβ42/40, p-tau181) 的追蹤檢查。
主要結果
1. 主試驗
- Lecanemab顯示出劑量相關時間和相關的大腦類澱粉蛋白量沈積減少，劑量愈高效果愈好，使用時間愈長效果愈好。在12個月時有65%的接受藥物組大腦類澱粉蛋白沈積量幾乎完全清除，而18個月時則81%接受藥物組大腦類澱粉沈積量幾乎完全清除。
- 年紀較大者和治療起始時大腦類澱粉蛋白量沈積量較高者，lecanemab 的清除效果較好。
- 大腦類澱粉蛋白沈積量清除的程度和臨床認知功能評估的變化程度相關，清除量愈多者，臨床上的退步較慢。使用lecanemab 10mg biweekly 18個月後，amyloid PET SUVr 減少 60 Centiloid，而在臨床上則緩 CDR-SB 34.8%，ADCOMS 30.2% , ADAS-Cog14 31.0%的退化速度。
- Amyloid PET SUVr 減少的程度和plasma Aβ42/40, p-tau181的變化程度也有相關性，plasma Aβ42/40 會增加，plasma p-tau181會減少。
- Plasma Aβ42/40, p-tau181的變化程度，也和減緩臨床認知功能退化的程度相關。
2. 間隔期 (gap period)
- 平均24個月(9-59個月）
- 臨床認知功能和生物指標上的效果，在停藥3個月的追蹤時仍然保持。
- 在間隔期，amyloid PET SUVr 平均有 6 ceplasma 的上升，Aβ42/40 有41%的減少，plasma p-tau181有 24%的增加。
- 在間隔期，認知功能上安慰劑組和lecanemab組以同樣的速度退化。
3. 延伸試驗期 （OLE）
- 雖然在間隔期各項生物標記的治療效果漸漸減少，但重新用藥後，各項生物標記的變化和主試驗期類似，大腦類澱粉沈積減少。
- 生物標記和認知功能的相關性，也都看到和主試驗期中類似的結果，大腦類澱粉蛋白沈積量清除的程度和臨床認知功能衰退的速度， plasma Aβ42/40, plasma p-tau181的變化程度相關。
- 大腦類澱粉沈積清除量愈多者，臨床上的退步較慢
研究限制
1. 856人參加主試驗，有552位完成試驗，但只有180位參加OLE，會願意參加 OLE試驗的selection bias需考慮。
2. 間隔期gap period不一，且差異大 (9-59個月)。
關鍵結論
- Lecanemab可減緩阿茲海默症在輕度認知障礙和輕度失智期臨床上和生物指標上退化的速度。
- Amyloid PET SUVr , plasma Aβ42/40, plasma p-tau181的變化程度都和臨床變化的程度相關。
- Plasma Aβ42/40和 plasma p-tau181 有可能可以做為追蹤治療效果的重要指標，包括追蹤是否有配合治療，劑量是否合適，是否可暫時停藥，是否需再次用藥上輔助決策的重要檢測。
- 在使用lecanemab 18個月後，效果至少可維持 3個月，但之後類澱粉蛋白的沈積又會逐漸增加。
- 停藥後在認知功能上，安慰劑組和 lecanemab組以同樣的速度退化
個人補充觀點
- Lecanemab清除腦內類澱粉蛋白的沈積的效果確實不錯，雖然在間隔期各項生物標記的治療效果漸漸減少，但重新用藥後，各項生物標記的變化和主試驗期類似，都往減少類澱粉沈積方向進行。
- 無論在主試驗或延伸試驗中都顯示Amyloid PET SUVr , plasma Aβ42/40, plasma p-tau181的變化程度和臨床變化的程度相關，似乎仍支持 amyloid hypothesis。
- Plasma Aβ 和 p-tau 的檢測有可能會成為以後在臨床診斷或治療時抗類澱粉藥物是否有產生療效的重要依據。
- 藥物治療一段時間後，可能可能承受短暫的休息階段 (如3個月？）
- 但長期停藥後，腦內澱粉蛋白的沈積還是會繼續進行。主試驗時 81%接受 lecanemab的人amyloid PET都已呈現陰性（這也可能是停藥後效果仍能持續的原因），但停藥一段時間後澱粉蛋白的沈積仍會增加，所以並沒有消除造成澱粉蛋白沈積的基本源頭。
- 在延伸試驗期，可看到原來使用安慰劑的組別在使用lecanemab18個月以上後，各項生物標記Amyloid PET SUVr , plasma Aβ42/40, plasma p-tau181可進步到和一開始在主試驗中就接受lecanemab治療者同樣的程度。但在認知功能CDR-SB，ADCOMS，ADA-Cog14上，仍然無法趕上到早幾十個月前在主試驗中就接受lecanemab治療者的認知水平，所以仍是愈早使用效果愈好的概念？
- 我們仍然不知何時是停藥的時機。