重要提問

• 要在活體建立「某群細胞造成某個行為」的因果關係，過去的研究工具缺了什麼？

• 記憶痕跡的實驗，對早期阿茲海默症「記不得」的機制提供了什麼線索？

• 從動物的 40 Hz 光刺激到人體的聲光刺激，這中間的證據要怎麼讀？

• 光遺傳學怎麼改變我們對巴金森病基底核迴路與深腦刺激機制的理解？

• 光遺傳學怎麼幫助我們理解憂鬱的迴路？

• 光遺傳學在偏頭痛與神經痛的研究找到了什麼？

• 光遺傳學用在病人身上，目前走到哪一步？

• 臨床醫師該怎麼定位光遺傳學在神經科的角色？

Optogenetics. Discovery of a neuronal switch

文獻出處

El Manira A, Svenningsson P, Linnarsson S. Scientific background to the Nobel Prize in Physiology or Medicine 2026: Optogenetics. Discovery of a neuronal switch. The Nobel Assembly at Karolinska Institutet; 2026 Oct 5. https://www.nobelprize.org/uploads/2026/10/advanced-medicineprize2026.pdf

得獎代表論文：

• Nagel G, Ollig D, Fuhrmann M, Kateriya S, Musti AM, Bamberg E, Hegemann P. Channelrhodopsin-1: a light-gated proton channel in green algae. Science. 2002;296(5577):2395–2398. PMID: 12089443.
• Nagel G, Szellas T, Huhn W, Kateriya S, Adeishvili N, Berthold P, Ollig D, Hegemann P, Bamberg E. Channelrhodopsin-2, a directly light-gated cation-selective membrane channel. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(24):13940–13945. PMID: 14615590.
• Boyden ES, Zhang F, Bamberg E, Nagel G, Deisseroth K. Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity. Nat Neurosci. 2005;8(9):1263–1268. PMID: 16116447.

背景：神經科學缺的不是觀察，而是介入

傳統工具只能建立相關

• 既有方法的限制
  • 電生理、病灶研究、藥理與影像，可以建立神經活動與知覺、動作、情緒、認知之間的相關。
  • 這些方法無法在完整的迴路中，以毫秒的時間尺度，只操控某一類細胞。
• 迴路本身的難度
  • 興奮性、抑制性與調節性神經元交錯分布，相鄰的神經元常負責相反的功能。
  • 神經活動以毫秒為單位在迴路中展開，要建立因果，介入工具必須同時做到空間定位、基因選擇性與時間精度。

Crick 的預言與早期嘗試

• Francis Crick 的構想
  • 發現 DNA 雙螺旋的 Crick，在 1979 年與 1999 年提出：最理想的方法，是能只開或只關某一類神經元，其他細胞不受影響；而最適合的開關訊號是光。他自己也承認，這在當時聽起來相當不切實際。
• 2002 至 2006 年的早期嘗試
  • 一種做法是把果蠅眼睛裡的感光蛋白搬到哺乳類神經元，照光可以讓神經元放電；但需要同時放進 3 個基因才能運作。
  • 另一種做法是把離子通道改造過，再接上一個人工合成、遇光會變形的化學分子，靠它來開關通道。
• 為什麼還不夠
  • 這些方法不是要同時放進好幾個基因，就是要另外把化學物質送進大腦，在活的大腦裡很難做到。
  • 從照光到神經放電要經過好幾個步驟，時間會延遲又不穩定，跟不上神經以毫秒計算的節奏。

得獎的發現：從綠藻的感光通道到神經元的光開關

綠藻的光電流快到不像一般的訊號傳遞

• 會游向光的單細胞綠藻
  • 衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）身上有一個感光的「眼點」，靠它判斷光的方向，再游過去。
• Hegemann 的推論
  • Hegemann 團隊發現，閃光之後衣藻的細胞膜幾乎立刻出現電流，延遲只有百萬分之一秒的等級。
  • 我們眼睛的感光細胞，是光先啟動一連串的化學反應，最後才打開離子通道，速度沒有這麼快。因此他推論，衣藻的感光蛋白本身可能就是離子通道，或和通道緊緊連在一起。
• 找到基因
  • 2000 年代初期，Hegemann、Spudich 與 Takahashi 3 個團隊各自在衣藻找到這類感光蛋白的基因。
  • Hegemann 團隊把它們命名為 channelopsin-1 與 channelopsin-2。

ChR1 與 ChR2：單一蛋白就是感光的離子通道

• ChR1（2002）
  • Nagel 把 Hegemann 找到的基因放進青蛙的卵細胞，讓卵細胞自己做出這個蛋白；一照綠光，細胞就出現電流，主要是氫離子流進細胞。
  • 只留下蛋白在細胞膜上的主體部分，照光仍然有電流，代表不需要其他分子幫忙，這一個蛋白本身就是通道。
• ChR2（2003）
  • 同一團隊用第二個基因在青蛙卵細胞與人類細胞重複實驗，發現它照藍光就打開，鈉、鉀、鈣等帶正電的離子都能通過。
  • 這種「照光就讓正離子流進來」的特性，剛好可以讓神經細胞去極化、引發放電，後來成為光遺傳學最常用的工具。
• 為什麼通道比幫浦有用
  • 更早在古細菌找到的感光蛋白是「幫浦」，吸收光能後一次搬一個離子，速度慢。
  • 「通道」打開後離子大量、快速地流動，速度快到能跟上神經以毫秒計算的放電節奏。

2005 年：在哺乳類神經元以毫秒精度觸發動作電位

• Deisseroth 實驗室的關鍵實驗
  • Deisseroth 當時是剛在 Stanford 成立實驗室的精神科醫師，向 Nagel 取得 ChR2 的基因。
  • 用病毒當載體，把 ChR2 基因送進培養皿裡的大鼠海馬迴神經元；神經元在細胞膜上穩定做出這個蛋白，沒有明顯的傷害。
• 結果
  • 每打一下藍光，神經元就放電一次，時間精準到千分之一秒；也能用光控制神經元之間興奮或抑制的訊號傳遞。
  • 感光蛋白需要一種維生素 A 衍生物（視網醛）才能運作。Nagel 發現細胞裡原本就有的微量視網醛就夠用，不必另外添加，這讓方法變得簡單可行。
• 同一年的獨立驗證
  • 1 年內，其他團隊陸續在海馬迴神經元、雞胚脊髓、線蟲行為、視網膜與果蠅的學習中，證實 ChR2 可以控制神經活動。

進入活體研究，工具箱也擴充

• 2006 年正式命名
  • Deisseroth、Feng、Majewska、Miesenböck、Ting 與 Schnitzer 在一篇回顧中提出「optogenetics」一詞。
• 2007 年用在會動的動物身上
  • Deisseroth 團隊用細的光纖把光送進小鼠大腦深處。讓控制鬍鬚的運動皮質神經元帶有 ChR2 後，一照光，小鼠的鬍鬚就會擺動；在活的動物身上，同樣不需要另外添加視網醛。
  • 同年與 de Lecea 團隊合作，用光刺激下視丘中負責維持清醒的下視丘分泌素（hypocretin）神經元，睡著的小鼠比較容易醒來，醒來的快慢和刺激的頻率有關。
• 能「關」的工具
  • 光遺傳學不只要能開，也要能關。2007 年，Deisseroth 團隊與 Han、Boyden 各自找到可以讓神經元「安靜下來」的感光蛋白（鹵視紫質，NpHR）：照黃光時，帶負電的氯離子被送進細胞，神經元就不容易放電。
  • 藍光開、黃光關，兩種光的顏色不同，第一次能在同一個迴路裡又開又關。
  • 2015 年，Spudich 團隊在另一種藻類找到照光就讓負離子流入的天然通道（GtACR），關掉神經元的效率更好。
• 另一種開關：用藥物代替光（化學遺傳學）
  • 做法是用基因讓某一群神經元裝上一個特製的「鎖」，再搭配一種專門設計的藥當「鑰匙」。這把鑰匙只開得了這個鎖，對身體其他細胞沒有作用。藥一打進去，裝了鎖的神經元就被打開或關上（這套工具稱為 DREADDs）。
  • 和光遺傳學比：光的開關快、精準到千分之一秒，但要把光纖放進大腦；藥物不需要光纖，從身上注射就能作用到大範圍的腦區，效果出現得比較慢、維持比較久。所以光適合研究「這一瞬間發生什麼」，藥物適合需要長時間調控的情況。
  • 委員會也提到，這種方法未來可能用在人類的大腦疾病。

記憶痕跡：從相關走到因果

喚醒記憶細胞，就能提取記憶

• 記憶痕跡（engram）的難題
  • 記憶痕跡指儲存某段記憶的那群神經元。一段記憶只用到零星分散的少數細胞，和沒有參與的細胞混在一起，過去既無法標記出學習當下活躍的是哪些細胞，也無法只開關這群細胞；破壞腦區、打藥或電刺激都會同時影響整區的細胞，因此只能看到相關，無法驗證因果。
• 以神經活動標記細胞
  • 神經元被活化時，會短暫打開一些特定的基因（例如 c-fos）。研究者把這類基因當開關，只讓學習當下活躍的細胞做出 ChR2，並用藥物控制標記的時間窗，確保被標上的只有那一段學習時活躍的細胞。
  • 利根川進團隊用這個方法，在小鼠學習害怕某個環境時，標記當時活躍的海馬迴齒狀迴神經元。
  • 之後把小鼠放到不同的環境，光刺激這群細胞就引發僵住不動的恐懼反應。
• 對照設計
  • 沒有接受恐懼訓練的小鼠，或細胞表達的是螢光蛋白而非 ChR2，照光都不會引發僵住。
  • 在另一個非恐懼環境標記的細胞，光刺激也不會引發僵住，代表這個反應具有情境特異性。
• 記憶內容可以被改寫
  • 2013 年，同一團隊在小鼠接受恐懼訓練的同時，以光重新活化先前在安全環境標記的細胞。
  • 小鼠回到那個從未受過驚嚇的安全環境時出現僵住，等於在細胞群層次製造了一段假記憶。

早期阿茲海默症模式小鼠：記憶存著，但提取不出來

• 研究問題
  • 早期阿茲海默症的情節記憶障礙，究竟是記憶沒有被編碼與鞏固，還是儲存了卻提取不出來，一直沒有定論。
• 「早期」的定義
  • 使用帶有家族性阿茲海默症 APP 與 PS1 突變的基因轉殖小鼠。7 個月大時還沒有類澱粉斑塊，學習與 1 小時後的短期記憶正常，但 24 小時後的長期記憶受損，齒狀迴神經元數量也正常，作者以此作為早期阿茲海默症的模型。
  • 9 個月大時斑塊已大量沉積，短期記憶也受損，屬於記憶無法形成的階段。
• 實驗設計與結果
  • 7 個月大的小鼠，在使用自然線索的長期記憶測驗中表現為失憶。
  • 直接以光活化海馬迴的記憶痕跡細胞，這些小鼠能夠提取記憶，顯示問題在提取而不是儲存。
  • 另外兩種阿茲海默症模式小鼠（包括同時帶有 tau 突變的 3xTg-AD）也得到相同結果。
• 失憶和記憶痕跡細胞的樹突棘減少有關
  • 在類澱粉斑塊沉積之前，這種失憶就隨年齡出現，並和齒狀迴記憶痕跡細胞的樹突棘密度下降相關。
• 用光強化突觸，把樹突棘和記憶救回來
  • 在小鼠接受恐懼訓練、學習害怕某個環境時，研究者用同樣的標記方法，讓內嗅皮質中參與這段記憶的細胞放入感光蛋白（ChR2 的快速變體 oChIEF）。這些細胞的軸突經由穿通路徑（perforant path），接到齒狀迴的記憶痕跡細胞。
  • 接著用光纖對齒狀迴打每秒 100 次的藍光，只有帶感光蛋白的軸突末端會被活化，因此只在「記憶痕跡細胞之間」的突觸誘發長期增益（LTP），也就是讓突觸變強、持續較久的變化。
  • 處理後，齒狀迴記憶痕跡細胞的樹突棘恢復到正常小鼠的密度，用自然線索也能提取長期記憶，效果至少維持 6 天。
  • 移除這些樹突棘已恢復的記憶痕跡細胞後，長期記憶的改善就消失。
• 只刺激記憶痕跡細胞的輸入才有效
  • 改成大範圍刺激內嗅皮質到齒狀迴的輸入，不限定是記憶痕跡細胞，長期記憶無法恢復。
  • 作者把這種大範圍刺激類比為目前的深腦刺激，認為要喚回特定記憶，需要精準活化該段記憶的細胞群。
• 作者自己提出的限制
  • 病人常是類澱粉斑塊先出現多年，之後才有認知退化；這個模型則是失憶出現在斑塊之前。
  • 作者指出，病人早期記憶障礙的機制，不一定和模式小鼠相同。

從 40 Hz 光遺傳刺激到人體聲光刺激

小鼠實驗：gamma 振盪與類澱粉

• 腦波節律在病理出現前就變弱
  • gamma 振盪是腦波中頻率較快的一種節律，大約每秒 20 到 50 次，和注意力與記憶有關。
  • 阿茲海默症模式小鼠在類澱粉斑塊形成、記憶變差之前，執行任務時的 gamma 振盪就已經減弱。
• 用光把節律調回 40 Hz
  • 研究者在一群會快速放電的抑制性中間神經元（含有小白蛋白，parvalbumin）放入感光蛋白，這群細胞是產生 gamma 節律的主要來源。
  • 用光讓它們以每秒 40 次的節奏放電，腦中兩種主要的類澱粉（Aβ40 與 Aβ42）濃度下降；換成其他頻率則沒有效果。
  • 負責清理的微膠細胞也出現變化：相關基因被啟動，型態改變，並且更多聚集到類澱粉周圍。
• 不用基因，只用閃光
  • 同一研究接著讓小鼠看每秒閃 40 次的光，不需要放入感光蛋白。
  • 在還沒有斑塊的年輕小鼠，處理視覺的大腦區域類澱粉下降；在已有斑塊的老年小鼠，斑塊也減少。

人體研究：用的是聲光刺激，不是光遺傳學

• 方法上的差別
  • 人體研究沒有任何基因操作，用的是兩種方式：一種是戴上裝置，眼睛看每秒閃 40 次的光、耳朵聽 40 Hz 的聲音；另一種是經顱交流電刺激，在頭皮貼電極，通入每秒 40 次的微弱電流。
• 2026 年的系統性回顧
  • 共找到 30 個研究：已完成 20 個（聲光刺激 8 個、經顱交流電刺激 12 個），另有 10 個臨床試驗還在進行。
  • 已完成的研究顯示安全、患者大多能接受，在腦區之間的連結、腦萎縮速度、認知與睡眠可能有幫助。
  • 作者也指出，這些研究人數少、刺激方式各不相同、追蹤時間短，目前還不能確定有沒有療效。
• 長期追蹤的先導研究
  • 5 位輕度阿茲海默症患者每天接受 1 小時 40 Hz 聲光刺激，持續 2 年，沒有出現不良事件。
  • 其中 3 位晚發型的女性患者，腦波仍能跟著 40 Hz 的節律同步；和從大型資料庫找出條件相近、沒有接受刺激的患者相比，她們在認知與日常功能量表上的退步較少。
  • 血液 p-tau217 只有 2 人有資料，分別下降 47% 與 19%。

基底核迴路與深腦刺激

直接與間接路徑：第一次在活動中的動物驗證

• 教科書模型從未被直接檢驗
  • 紋狀體送出兩條平行的路徑：直接路徑被認為是動作的「油門」，間接路徑是「煞車」。巴金森病被解釋為多巴胺不足，使油門變弱、煞車變強。
  • 這個模型來自解剖與藥理的推論，近年的研究也對它提出質疑；直接開啟其中一條路徑、看動物的動作怎麼變，過去一直做不到。
• 怎麼只開啟其中一條路徑
  • 兩條路徑的起點都是紋狀體的中型多棘神經元，外觀相同、混在一起，差別在直接路徑的細胞帶有多巴胺 D1 受體，間接路徑帶有 D2 受體。
  • 研究者使用基因轉殖小鼠，讓 D1 或 D2 細胞帶有一個辨識標記（Cre），再注射只會在帶有這個標記的細胞裡啟動的病毒，把感光蛋白 ChR2 放進其中一條路徑的細胞。
  • 檢查後，九成以上帶有 ChR2 的細胞屬於目標族群，其他種類的中間神經元幾乎沒有被標到。
• 只開煞車：出現巴金森病的樣子
  • 兩側同時用光活化間接路徑，小鼠僵住不動的時間大幅增加，起步次數變少，走路時間變短、速度變慢。
• 只踩油門：動作變多
  • 兩側同時活化直接路徑，僵住的次數變少、時間變短，起步更頻繁，走動的時間也更長。
  • 步長、步寬等協調性指標沒有改變，代表這兩條路徑調節的是「動不動、動多少」，不是走路的協調。
• 在巴金森病模式小鼠救回動作
  • 以神經毒素破壞兩側多巴胺神經元的小鼠，活化直接路徑後，僵住、動作遲緩與起步困難都完全改善。

深腦刺激真正作用在哪裡

• 用了多年，機制仍不清楚
  • 視丘下核的高頻深腦刺激是藥物控制不佳的巴金森病的有效治療，但電極周圍同時有神經元的細胞本體、通過的神經纖維與膠細胞，電刺激會一起影響。
  • 高頻電刺激可能讓細胞本體被抑制、軸突反而被活化；刺激時的電訊號干擾，也讓研究者無法同時記錄局部神經活動。
• 逐一測試：哪一個元件被動了，症狀才會改善
  • Deisseroth 團隊用單側破壞多巴胺神經元的大鼠，這種大鼠會往病灶側一直轉圈，轉圈的次數是評估治療效果的標準方法；電的深腦刺激能明顯減少轉圈。
  • 抑制視丘下核的神經元：讓視丘下核的興奮性神經元帶有抑制用的感光蛋白，照光後放電減少八成以上，但轉圈完全沒有改變。
  • 活化周圍的星狀膠細胞：讓膠細胞帶有 ChR2，照光後視丘下核的放電也會下降，症狀同樣沒有改變。
  • 以高頻刺激視丘下核的神經元本身：用和深腦刺激相同的頻率（每秒 90 到 130 次）驅動這些神經元，症狀仍然沒有改善。
  • 確認不是光不夠：以神經活化標記檢查，光照範圍至少涵蓋 0.7 立方毫米，和整個視丘下核的體積相當。
• 答案在「進入」視丘下核的神經纖維
  • 研究者改用另一種小鼠，感光蛋白只在從其他腦區投射過來的神經纖維上，視丘下核本身的神經元沒有。
  • 用高頻光刺激這些傳入纖維，巴金森病小鼠的轉圈與頭部歪斜幾乎恢復正常，一停止照光，症狀立刻回來。
  • 換成每秒 20 次的低頻刺激同一批纖維，症狀反而變嚴重；臨床上，低頻刺激本來就和症狀惡化有關。
• 纖維的一個重要來源：運動皮質
  • 這些傳入纖維有一部分來自初級運動皮質第 5 層的神經元。
  • 只在運動皮質以高頻光刺激這群神經元，就能改善轉圈、頭部歪斜與動作遲緩；低頻刺激則沒有效果。
• 作者的結論與保留
  • 深腦刺激的療效，很大一部分可以用「以特定頻率驅動進入視丘下核的軸突」來解釋；同一群細胞以不同頻率刺激，效果可以完全相反。
  • 作者也提醒，深腦刺激能改善顫抖、僵硬與動作遲緩，但對言語障礙、憂鬱與失智沒有幫助，這些症狀需要另外探索相關的迴路。

用光遺傳學設計更好的傳統刺激

• 先用光找到有效的修正方式
  • 在古柯鹼成癮的小鼠，特定突觸的傳遞被藥物改變，造成行為上的敏感化。研究者先用光遺傳學找到能讓這個突觸恢復正常的刺激方式。
• 再改成人可以用的方法
  • 光遺傳學無法直接用在人身上，研究者改用低頻的深腦刺激，並同時用藥物阻斷多巴胺 D1 受體，成功模擬出相同的突觸修正，行為敏感化也長期消失。
• 作者的定位
  • 光遺傳學在這裡扮演的角色，是找出「該修正哪一個突觸、用什麼方式刺激」，再轉成可以用在人身上的電刺激加藥物。

同一個腦區，不同連線負責相反的功能

• 多巴胺神經元不是只有一種功能
  • 中腦腹側被蓋區的多巴胺神經元混在一起，但依照接收的輸入不同而分工：接收背外側被蓋核輸入的那群，活化時產生「獎賞」；接收外側韁核輸入的那群，活化時產生「厭惡」。
• 杏仁核與焦慮
  • 同樣從基底外側杏仁核出發，送到中央杏仁核的連線被活化時，焦慮行為減少；送到腹側海馬迴的連線被活化時，焦慮行為增加。
• 委員會的歸納
  • 情緒與行為不是由整個腦區單一控制，而是由連到不同目標的細胞群分別負責；看腦區，不如看連線。

憂鬱：同一群多巴胺神經元，放電方式和連線決定結果

• 過去只能推測
  • 憂鬱症的失去興趣與無望感，一直被認為和負責獎賞與動機的多巴胺神經元有關，部分抗憂鬱藥與腦刺激治療也會影響多巴胺系統。
  • 但藥物與電刺激都無法只作用在多巴胺神經元，這個假說連在動物身上都無法直接驗證。
• 用光開關多巴胺神經元，憂鬱樣行為跟著出現或消失
  • Deisseroth 團隊讓小鼠長期承受輕度、不可預期的壓力，誘發出類似憂鬱的行為，例如對糖水失去興趣、被吊起尾巴時較快放棄掙扎。
  • 用光抑制中腦特定的多巴胺神經元，這些憂鬱樣行為會立即出現；用光活化它們，則能立即緩解。
• 放電的「節奏」比放電多少更重要
  • 另一項研究使用「社會挫敗」模型：小鼠反覆被較強勢的小鼠欺負，有的會出現逃避社交、對糖水失去興趣，有的則不受影響。
  • 多巴胺神經元有兩種放電方式：平時規律的慢速放電，以及一陣一陣的快速放電。在只受到輕微欺負、原本不會發病的小鼠，用光誘發快速放電，就會出現逃避社交與失去興趣；誘發慢速放電則不會。
  • 原本不受影響的小鼠，用光誘發快速放電後，也變得容易受影響。
• 送往不同目標，效果相反
  • 多巴胺神經元送到依核（nucleus accumbens）的連線被快速活化時，小鼠變得容易受壓力影響；抑制這條連線，小鼠反而變得較能承受壓力。
  • 送到前額葉皮質的連線則相反：抑制它，小鼠變得容易受壓力影響。

疼痛：偏頭痛與神經痛

偏頭痛：先兆背後的皮質擴散性去極化，會引發臉部疼痛

• 爭議在於因果
  • 偏頭痛的先兆被認為來自皮質擴散性去極化，也就是一波神經元強烈去極化，在大腦皮質上緩慢擴散。
  • 它是否會「引起」頭痛一直有爭議，因為過去誘發它的方法需要打開頭骨、放電極或給化學物，本身就會造成疼痛與發炎。
• 用光誘發，排除手術本身的干擾
  • 研究者使用神經元帶有 ChR2 的小鼠，在完整的頭骨上照藍光，不需要打開頭骨，就能誘發皮質擴散性去極化。
  • 一次發作後 1 小時內，小鼠兩側眼眶周圍對觸碰變得敏感（類似頭痛時的皮膚觸痛），2 天內恢復；後腳的敏感度不變，代表疼痛集中在三叉神經支配的頭臉部。
  • 隔天誘發一次、連續 2 週後，眼眶周圍的敏感持續 4 天，小鼠的疼痛表情分數上升，也出現焦慮樣行為；工作記憶則不受影響。
• 偏頭痛藥物可以預防
  • 誘發後立即給予 sumatriptan，可以預防眼眶周圍的觸痛。
  • 2025 年同一團隊的研究，事先口服 CGRP 受體拮抗劑 atogepant，可以減輕觸痛、消除疼痛表情與焦慮樣行為。

神經痛：只關掉特定的感覺神經元

• 從周邊直接控制痛覺神經
  • 研究者把帶有感光蛋白基因的病毒注射到小鼠的坐骨神經，讓負責傳遞痛覺的感覺神經元帶上感光蛋白，再隔著皮膚照光。
  • 放入活化用的感光蛋白，照光就會引發疼痛；放入抑制用的感光蛋白，照光則能降低疼痛。
  • 在神經損傷造成的神經痛模型，用光抑制這些神經元，可以逆轉輕觸就痛（觸摸痛）與對熱過度敏感的症狀。
• 神經痛和手術傷口痛，靠的是不同的神經元
  • 另一項研究只抑制帶有 CGRP 的感覺神經元：在神經損傷後的神經痛，照光能逆轉對觸碰、冷、熱的過度敏感，也減輕自發性疼痛。
  • 但在皮膚肌肉切開的傷口痛，抑制這群神經元沒有效果；反而是阻斷 CGRP 與受體的訊號能減輕疼痛，而這個做法對神經痛沒有效。
  • 作者認為，神經痛與術後疼痛可能需要針對不同的周邊目標治療。
• 大腦也參與疼痛的情緒感受
  • 在神經損傷的小鼠，前額葉皮質的錐體細胞放電被一群抑制性中間神經元壓低。
  • 用光抑制這群中間神經元，疼痛反應與逃避行為減少；活化它們則增加，顯示前額葉同時參與疼痛的感覺與情緒層面。

台灣的研究

台灣也有不少團隊用光遺傳學研究神經疾病，以下是幾個和本文主題相關的例子（皆為小鼠研究）：

• 偏頭痛：擴散性去極化如何引發發炎與頭痛（台北榮總神經科、陽明交通大學，2023）
  • 研究者以化學方式，以及不開顱的光遺傳學方式誘發皮質擴散性去極化，發現 15 分鐘內神經元裡的 NLRP3 發炎體就被活化，而且只發生在神經元，不在微膠細胞或星狀膠細胞。
  • 這個發炎反應接著引起腦膜動脈擴張、三叉神經節的 CGRP 增加與三叉神經核活化；以藥物或基因方式阻斷這條路徑，這些變化都減輕，為擴散性去極化如何引發頭痛補上了發炎的機制。
• 記憶的形成（陽明交通大學神經科學研究所，2022）
  • 左右兩側海馬迴齒狀迴之間，有一條抑制性的連線；在小鼠學習空間位置時用光關掉這條連線，之後的空間記憶受損，但在回想時關掉則沒有影響，顯示它參與的是記憶的形成而不是提取。
• 巴金森病的藥物引起異動症（長庚大學、台大生理所，2024）
  • 長期使用左旋多巴的巴金森病模式小鼠出現異動症後，用光抑制運動皮質送到紋狀體的麩胺酸神經元，異動症狀減輕，和臨床使用 amantadine 降低麩胺酸作用的方向一致。
• 慢性疼痛的大腦迴路（中研院生醫所，2019、2022）
  • 視丘室旁核前部的神經元被光活化時，正常小鼠就出現持續的痛覺過敏；抑制它們，則能減輕神經痛與發炎痛模型的痛覺過敏。
  • 杏仁核中央核裡的兩群抑制性神經元角色相反：一群被活化時引起痛覺過敏，另一群被抑制時才引起，顯示疼痛的情緒迴路裡，不同細胞負責不同方向。
• 癲癇（中研院生醫所，2017；長庚林口癲癇科參與的國際合作，2024）
  • 用光以高頻刺激視丘網狀核的抑制性神經元，可以抑制皮質的癲癇樣放電，和視丘深腦刺激治療癲癇的概念相關。
  • 癲癇發作前，下視丘分泌素神經元的活性可以預測並影響接下來的發作；用光抑制它們能減輕發作，改用下視丘深腦刺激抑制這群神經元，也有保護效果。
• 恐懼記憶與睡眠（台大，2026）
  • 白天的恐懼經驗會干擾晚上的睡眠，關鍵在腹側海馬迴到杏仁核的連線；睡眠中重新聽到與恐懼相關的聲音時，抑制這條連線，小鼠比較不會驚醒。

人體治療：目前只走到眼睛

為什麼從視網膜色素病變開始

• 病因與可以利用的空間
  • 視網膜色素病變是遺傳性疾病，負責感光的視桿細胞與視錐細胞逐漸死亡，最後失明。
  • 但視網膜裡負責把訊號傳到大腦的細胞（視網膜神經節細胞）大多還在，連到大腦的視神經也還在。
• 光遺傳學的想法
  • 既然原本的感光細胞沒了，就讓還活著的神經節細胞帶上感光蛋白，自己變成新的感光細胞，繞過已經死掉的那一層。
  • 早在 2006 年，研究者就在失明小鼠證實這個做法可以讓視網膜重新對光有反應、訊號傳到視覺皮質；之後在猴子身上也做到穩定表達。

第一位部分恢復視覺的患者

• 治療方式
  • 一位失明的視網膜色素病變患者，在眼內注射一種病毒載體，把感光蛋白 ChrimsonR 的基因送進視網膜神經節細胞。ChrimsonR 和 ChR2 同屬通道視紫紅質這一類，差別在它對偏紅的光有反應。
  • 患者同時配戴特製眼鏡。眼鏡上的感應器偵測眼前物體的明暗變化，再即時轉成對應的光脈衝，投射到視網膜上，活化帶有感光蛋白的細胞。
• 結果
  • 患者只用治療的那隻眼睛，就能看見桌上的物體、指出位置、數出數量，並伸手摸到。
  • 看這些物體時，頭皮上的腦波在視覺皮質的位置出現對應的活動，代表訊號確實傳到了大腦。
  • 注射前不論戴不戴眼鏡、注射後不戴眼鏡，都看不到這些物體。
• 研究的定位
  • 這是單一患者的病例報告，作者描述為神經退化疾病經光遺傳學治療後，第一個部分恢復功能的案例。
  • 恢復的是分辨高對比物體的能力，不是正常視力。

第一個光遺傳學基因治療進入上市審查

• 藥物與對象
  • sonpiretigene isteparvovec（MCO-010，商品名 Mogenry）同樣是把感光蛋白的基因送進視網膜，用在視網膜色素病變合併嚴重視力喪失的成人，在門診以一次眼內注射給藥。
• 不需要先知道是哪個基因壞掉
  • 視網膜色素病變可以由很多不同的基因突變造成，針對單一基因的治療只適用於少數患者。
  • 這個做法不修補壞掉的基因，而是讓剩下的細胞重新感光，因此不論致病基因是哪一個都可能適用。
• 審查狀態
  • 美國 FDA 在 2026 年 9 月受理上市申請，依據的是 RESTORE 試驗的資料；目前仍在審查中，尚未核准。

其他仍在動物階段的應用

• 用光代替電流的人工電子耳
  • 傳統人工電子耳用電流刺激聽神經，但電流會擴散，一個電極會刺激到一大片神經，聽到的聲音頻率分得不夠細。
  • 光比較容易集中在小範圍，如果讓聽神經帶上感光蛋白、改用光來刺激，理論上可以更精準地分辨不同頻率。
  • 2025 年已有重 15 克、無線、多通道的光學電子耳，讓失聰大鼠在自由活動時重新對聲音做出反應。
• 難治型癲癇的基因治療
  • 目前已進入或接近臨床試驗的做法，是把能讓神經元比較不容易放電的基因送進癲癇病灶，例如增加神經胜肽 Y（NPY）與它的受體，或增加一種鉀離子通道（Kv1.1）。
  • 光遺傳學與化學遺傳學可以只在需要時開關特定細胞，被視為未來更精準控制癲癇的方向。

用在大腦還要跨過的關卡

• 基因怎麼送進去：病毒載體能不能安全、穩定地把基因只送進目標細胞，以及身體會不會對病毒或外來蛋白產生免疫反應。
• 光怎麼照進去：眼睛本來就透光，大腦深處卻需要植入光纖或其他方式才能把光送到。陽明交通大學的團隊在 2026 年發表一種植入裝置，把不需病毒的基因遞送、可由體外近紅外光驅動的光刺激與腦電記錄整合在一起，不需要光纖，已在小鼠海馬迴測試成功。
• 長期安全嗎：外來的感光蛋白在腦中長期存在、反覆照光，對細胞的影響還需要長期追蹤。
• 目前狀態：在 PubMed 上查不到以光遺傳學治療大腦疾病的人體試驗。

重點問答

Q1. 要在活體建立「某群細胞造成某個行為」的因果關係，過去的研究工具缺了什麼？

缺的是能「只針對某一群細胞」且「快到跟得上神經放電」的方法。腦波、影像與記錄神經放電，只能看到「這群細胞活躍時，動物正在做什麼」；破壞腦區、打藥或電刺激，則會把附近所有細胞一起影響。2005 年證實，只要把 ChR2 這一個蛋白放進神經元，照光就能讓它在千分之一秒內放電，不需要外加其他化學物，「只開關某一群細胞，看行為怎麼變」才第一次做得到。

Q2. 記憶痕跡的實驗，對早期阿茲海默症「記不得」的機制提供了什麼線索？

研究用的是 7 個月大、還沒有類澱粉斑塊、只有長期記憶受損的阿茲海默症模式小鼠。這些小鼠在原本的環境裡想不起來，但直接用光活化當初學習時的記憶細胞，就能出現記憶。失憶和記憶細胞的樹突棘減少有關；用光強化這些細胞之間的突觸、讓樹突棘恢復後，小鼠用一般的線索也能想起來。至少在這個動物模型，早期的問題是記憶提取不出來，而不是沒有存進去。

Q3. 從動物的 40 Hz 光刺激到人體的聲光刺激，這中間的證據要怎麼讀？

要分成兩段看。小鼠實驗用光遺傳學，讓一群負責產生腦波節律的中間神經元以每秒 40 次放電，類澱粉下降、微膠細胞也出現變化；之後改成讓小鼠看每秒閃 40 次的光，也有類似效果。人體研究沒有基因操作，用的是看閃光、聽聲音，或在頭皮通入微弱電流。2026 年的回顧整理了 20 個已完成的研究，安全性良好，但人數少、做法不一、追蹤時間短，目前還不能確定有沒有療效。

Q4. 光遺傳學怎麼改變我們對巴金森病基底核迴路與深腦刺激機制的理解？

第一，它讓教科書的「油門與煞車」模型第一次在活動中的動物被驗證：只開間接路徑，小鼠出現像巴金森病的僵住與動作遲緩；只開直接路徑，巴金森病模式小鼠的動作障礙完全改善。第二，研究者逐一刺激視丘下核周圍的不同元件，發現抑制或刺激視丘下核本身的神經元都沒有效，真正有效的是以高頻刺激「進入」視丘下核的神經纖維，改成低頻反而讓症狀變差。

Q5. 光遺傳學怎麼幫助我們理解憂鬱的迴路？

多巴胺神經元負責獎賞與動機，過去推測和憂鬱有關，但藥物與電刺激都無法只作用在這群細胞上，只能停留在相關。光遺傳學讓研究者直接開關它們：在長期承受輕度壓力、出現憂鬱樣行為的小鼠，用光抑制中腦的多巴胺神經元，對糖水失去興趣、很快放棄掙扎等行為立即出現，活化則能緩解，第一次證明這群神經元的活動可以直接造成或減輕憂鬱樣症狀。

另一項研究進一步發現，關鍵不只是活性高低。在反覆被強勢小鼠欺負的模型中，有的小鼠會出現逃避社交、失去興趣，有的不受影響。多巴胺神經元有兩種放電方式：平時規律的慢速放電，以及一陣一陣的快速放電。用光誘發快速放電，會讓原本不受影響的小鼠變得容易受壓力影響，慢速放電則不會。同樣的神經元，連到負責獎賞的依核時，抑制它讓小鼠更能承受壓力；連到前額葉時，抑制它反而讓小鼠更容易受影響。

這些結果顯示，憂鬱不能簡單理解為「多巴胺太少」：同一群神經元，放電的節奏與連到哪裡，可以讓結果完全相反。

Q6. 光遺傳學在偏頭痛與神經痛的研究找到了什麼？

偏頭痛的先兆來自皮質擴散性去極化，但它會不會引起頭痛一直有爭議，因為過去誘發它要開顱，手術本身就會痛。用光在完整的頭骨上誘發後，小鼠出現只限頭臉部的觸痛，sumatriptan 與 CGRP 受體拮抗劑都能預防或減輕，支持擴散性去極化可以直接引發偏頭痛的疼痛。

神經痛方面，用光只抑制帶 CGRP 的周邊感覺神經元，能逆轉神經損傷後的觸摸痛，對手術傷口痛卻無效；阻斷 CGRP 訊號則剛好相反。這顯示不同類型的疼痛由不同的神經元與分子負責，治療目標可能需要分開考慮。

Q7. 光遺傳學用在病人身上，目前走到哪一步？

人體只走到眼睛。2021 年，一位視網膜色素病變的失明患者，接受感光蛋白基因注射並配戴特製眼鏡後，能看見、指出並摸到桌上的物體，但這是單一患者，恢復的也不是正常視力。另一個眼內注射的光遺傳學基因治療 MCO-010，2026 年 9 月已獲美國 FDA 受理上市申請，仍在審查中。用光遺傳學治療大腦疾病的人體試驗，目前查不到。

Q8. 臨床醫師該怎麼定位光遺傳學在神經科的角色？

現階段光遺傳學主要是研究工具，貢獻是找出「哪一群細胞、哪一條連線、用什麼節奏」會影響症狀。這些知識再轉成人可以用的方法，例如依據光遺傳學的發現調整深腦刺激與藥物，或從 40 Hz 光刺激發展出非侵入的聲光刺激。記憶與基底核的發現都來自動物，要變成病人的治療還有很長的距離。

個人想法

• 光遺傳學讓我們開始用迴路來想疾病。 委員會把它和 Golgi 染色、膜片箝制（patch clamp）並列，認為三者都是改變神經科學的方法。過去我們用腦區來定位症狀，光遺傳學顯示同一個腦區裡混在一起的細胞，依照連到哪裡，可以負責完全相反的功能。深腦刺激、經顱磁刺激、聚焦超音波在找新的治療位置時，要問的已經不只是「刺激哪裡」，而是「刺激到的是哪一條連線」。

• 小鼠的早期失憶是「提取不出來」，和病人的表現不完全一樣。 臨床上，阿茲海默症典型的海馬迴型失憶，在自由回憶與線索回憶測驗中，給了提示也幫助有限，一般被視為記憶沒有存進去；額葉或皮質下疾病則常是給提示就想得起來。時間順序也不同：病人是類澱粉斑塊先出現多年才有症狀，這個模型則是斑塊出現前就失憶，作者自己也提醒機制不一定相同。差別可能在於模式小鼠只反映很早期的突觸變化，神經元還沒有流失；用光直接活化記憶細胞，也不是一般提示做得到的事。比較穩當的解讀是：在神經元大量流失之前，記憶可能還有一段救得回來的時間。

• 巴金森病的深腦刺激用了幾十年，作用機制到光遺傳學出現才釐清。 研究者一個一個排除，最後指向進入視丘下核的神經纖維，而且刺激的頻率決定症狀變好或變差，很不容易的一條路，也才剛開始。

• 第一個上市申請出現在眼睛，是因為眼睛的條件最好。 光本來就照得進眼睛，不需要植入光纖；眼內的免疫反應相對低；失明患者對治療的需求也很明確。用在大腦要解決的問題多很多，包括基因怎麼安全送進目標細胞、光怎麼照到深處、長期存在的安全性。

臨床速查表

一句話：光遺傳學目前主要是找出致病迴路的研究工具，用在人身上的治療只有眼科接近臨床。

延伸閱讀

• 2025 Lancet Neurology Headache 回顧：前驅期治療、共病、PACAP 與生物標記
• 反覆經顱磁刺激（rTMS）與經顱直流電刺激（tDCS）：非侵入性腦刺激技術治療阿茲海默症有效嗎？
• 路易體疾病的兩個起點：brain-first 與 body-first 假說的證據與未解問題
• 阿茲海默症 50 年：突破之後，仍未走完

補充文獻

• Liu X, et al. Optogenetic stimulation of a hippocampal engram activates fear memory recall. Nature. 2012;484:381–385. PMID: 22441246.
• Ramirez S, et al. Creating a false memory in the hippocampus. Science. 2013;341:387–391. PMID: 23888038.
• Roy DS, et al. Memory retrieval by activating engram cells in mouse models of early Alzheimer’s disease. Nature. 2016;531:508–512. PMID: 26982728.
• Iaccarino HF, et al. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature. 2016;540:230–235. PMID: 27929004.
• Maghsoudlou F, Esteki A. Audio–visual gamma stimulation for Alzheimer’s disease: current evidence and future directions. Curr Alzheimer Res. 2026. PMID: 42576595.
• Chan D, et al. Gamma sensory stimulation in mild Alzheimer’s dementia: an open-label extension study. Alzheimers Dement. 2025. PMID: 41137616.
• Kravitz AV, et al. Regulation of parkinsonian motor behaviours by optogenetic control of basal ganglia circuitry. Nature. 2010;466:622–626. PMID: 20613723.
• Gradinaru V, et al. Optical deconstruction of parkinsonian neural circuitry. Science. 2009;324:354–359. PMID: 19299587.
• Creed M, Pascoli VJ, Lüscher C. Refining deep brain stimulation to emulate optogenetic treatment of synaptic pathology. Science. 2015;347:659–664. PMID: 25657248.
• Adamantidis AR, et al. Neural substrates of awakening probed with optogenetic control of hypocretin neurons. Nature. 2007;450:420–424. PMID: 17943086.
• Paz JT, et al. Closed-loop optogenetic control of thalamus as a tool for interrupting seizures after cortical injury. Nat Neurosci. 2013;16:64–70. PMID: 23143518.
• Cheng MY, et al. Optogenetic neuronal stimulation promotes functional recovery after stroke. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111:12913–12918. PMID: 25136109.
• Bryson JB, et al. Optical control of muscle function by transplantation of stem cell-derived motor neurons in mice. Science. 2014;344:94–97. PMID: 24700859.
• Sahel JA, et al. Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy. Nat Med. 2021;27:1223–1229. PMID: 34031601.
• Jablonski L, et al. Hearing restoration by a low-weight power-efficient multichannel optogenetic cochlear implant system. J Neural Eng. 2025. PMID: 40664220.
• Walker MC. State-of-the-art gene therapy in epilepsy. Curr Opin Neurol. 2025. PMID: 39917784.
• Tye KM, et al. Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour. Nature. 2013;493(7433):537–541. PMID: 23235822.
• Chaudhury D, et al. Rapid regulation of depression-related behaviours by control of midbrain dopamine neurons. Nature. 2013;493(7433):532–536. PMID: 23235832.
• Harriott AM, et al. Optogenetic spreading depression elicits trigeminal pain and anxiety behavior. Ann Neurol. 2021;89(1):99–110. PMID: 33016466.
• Kaya MZ, et al. Oral atogepant mitigates spreading depolarization-induced pain and anxiety behavior in mice. J Headache Pain. 2025;26(1):187. PMID: 40841621.
• Iyer SM, et al. Virally mediated optogenetic excitation and inhibition of pain in freely moving nontransgenic mice. Nat Biotechnol. 2014;32(3):274–278. PMID: 24531797.
• Cowie AM, et al. Optogenetic inhibition of CGRPα sensory neurons reveals their distinct roles in neuropathic and incisional pain. J Neurosci. 2018;38(25):5807–5825. PMID: 29925650.
• Zhang Z, et al. Role of prelimbic GABAergic circuits in sensory and emotional aspects of neuropathic pain. Cell Rep. 2015;12(5):752–759. PMID: 26212331.
• Huang YT, et al. Suppression of presynaptic corticostriatal glutamate activity attenuates L-dopa-induced dyskinesia in 6-OHDA-lesioned Parkinson’s disease mice. Neurobiol Dis. 2024;193:106452. PMID: 38401650.
• Chang YT, et al. Anterior nucleus of paraventricular thalamus mediates chronic mechanical hyperalgesia. Pain. 2019;160(5):1208–1223. PMID: 31009420.
• Chen WH, et al. Neuronal basis for pain-like and anxiety-like behaviors in the central nucleus of the amygdala. Pain. 2022;163(3):e463–e475. PMID: 34174041.
• Chang WJ, et al. Suppression of cortical seizures by optic stimulation of the reticular thalamus in PV-mhChR2-YFP BAC transgenic mice. Mol Brain. 2017;10(1):42. PMID: 28865483.
• Li HT, et al. Transient targeting of hypothalamic orexin neurons alleviates seizures in a mouse model of epilepsy. Nat Commun. 2024;15(1):1249. PMID: 38341419.
• Lee TY, et al. Fear memory-triggered sleep disruption: insights from ventral hippocampus-basolateral amygdala manipulation. Sleep. 2026;49(8). PMID: 42127420.
• Chen PY, et al. Neuronal NLRP3 inflammasome mediates spreading depolarization-evoked trigeminovascular activation. Brain. 2023;146(7):2989–3002. PMID: 36795624.
• Yen TY, et al. Inhibitory projections connecting the dentate gyri in the two hemispheres support spatial and contextual memory. Cell Rep. 2022;39(7):110831. PMID: 35584671.
• Chu CY, et al. A closed-loop-capable neural interface platform for deep brain modulation via integrated non-viral gene delivery, NIR optogenetics, and electrophysiological recording. Adv Sci (Weinh). 2026;13(7):e15060. PMID: 41255225.