重要提問

• 要比較 130 種血漿蛋白在治療前後的變化，判讀的座標是怎麼設定的？

• p-tau 的變化，應如何用來評估抗類澱粉治療的反應？

• 抗類澱粉治療期間，血中 Aβ 濃度要如何判讀？

• 治療中的發炎與突觸相關標記，要如何連結到病人的臨床變化？

• 血液標記距離實際用來安排追蹤 amyloid PET，還有多遠？

• 初次抽血的蛋白濃度，能提供多少認知預後資訊？

Dynamic changes in plasma biomarkers of Alzheimer’s disease in patients treated with lecanemab: a longitudinal cohort study

文獻出處

Mu R, Hofmann A, Gong K, Liu M, Roussak A, Lowery J, Chen Y, Paczynski M, Posey Z, Cheng Y, Xu Y, Xie Y, Powell WJB, Oh I, Gupta A, Sykora N, Budde J, Funk S, Benzinger TLS, Holtzman DM, Morris JC, Snider BJ, Bateman RJ, Schindler SE, Cruchaga C. Dynamic changes in plasma biomarkers of Alzheimer’s disease in patients treated with lecanemab: a longitudinal cohort study. Lancet Neurol. 2026; published online Sept 24. doi: 10.1016/S1474-4422(26)00284-X. PMID: 42785333.

背景

抗類澱粉抗體治療後，已知會變化的體液標記只有少數幾項

• 兩種抗體都已在 3 期試驗達到主要終點
  • Lecanemab 與 donanemab 是針對聚集型類澱粉 β（amyloid β, Aβ）的人源化 IgG1 單株抗體。
  • 兩者在早期症狀性阿茲海默症的 18 個月試驗中，都顯示 amyloid PET 上的斑塊清除，以及 Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes（CDR-SB）退步速度減緩。
• 既有的體液標記資料範圍有限
  • 先前報告過的變化集中在腦脊髓液與血漿的 Aβ42、Aβ40、p-tau217、p-tau181、glial fibrillary acidic protein（GFAP），neurofilament light chain（NfL）只有小幅變化。
  • 這些研究量測的標記數量少，對象多為臨床試驗或小型臨床世代，追蹤時間也短。
• 研究目的
  • 在接受常規 lecanemab 治療的病人身上，分析認知量表與一整組血漿標記的變化。
  • 標記涵蓋 Aβ、tau、發炎、神經退化、突觸功能、血管功能與代謝。

資料與方法

研究設計與參與者

• 研究設計
  • 縱貫、觀察性世代研究，地點是 Washington University Memory Diagnostic Center（MDC）。
  • 抽血與臨床評估放在每 6 個月一次的例行回診，研究人員在回診前一天以電話邀請病人參加。
• lecanemab 組的納入條件
  • 經完整臨床評估診斷為早期症狀性阿茲海默症，且 Aβ 生物標記陽性；陽性的依據可以是 amyloid PET、腦脊髓液或血液檢測。
  • 依美國 FDA 仿單與適當使用建議判定為治療候選人，並在類澱粉免疫治療專科門診進一步評估。
  • 納入 2023 年 7 月 17 日至 2025 年 10 月 10 日之間接受lecanemab 治療且同意抽血的所有病人。
• 追蹤長度因人而異
  • 收案是持續進行的，每位病人開始治療的日期不同，有些人到研究結束時尚未開始治療。
  • 研究沒有設定最短追蹤時間，也不要求一定要有治療前的檢體。
• 治療與評估
  • Lecanemab 10 mg/kg 靜脈輸注，每 2 週 1 次；MRI 監測依 FDA 仿單進行。
  • 每 6 個月抽血並評估 Clinical Dementia Rating（CDR）、CDR-SB 與 Short Blessed Test（SBT）。
  • 一部分病人在治療 18 個月後接受 amyloid PET。
• 對照組來自 Knight Alzheimer Disease Research Center（Knight ADRC）
  • 收案期間為 1996 年 5 月 3 日至 2025 年 2 月 27 日。
  • Aβ− 認知正常對照組：CDR 為 0，且 amyloid PET 陰性；沒有 PET 時以腦脊髓液陰性判定。抽血時間在 PET 或腦脊髓液檢查的 2 年內。
  • 認知障礙的研究參與者：CDR 大於 0，Aβ 狀態未知，已排除診斷為非阿茲海默症失智者。
• 未治療的認知障礙對照組由兩部分組成
  • MDC 已開立 lecanemab 但到研究結束尚未開始輸注的 Aβ+ 病人。
  • Knight ADRC 的認知障礙參與者。
  • 這一組每人只有 1 次抽血的資料。

檢體處理與蛋白定量

• 檢測平台
  • 血漿採集後保存於 −80°C。
  • 以 Nucleic Acid Linked Immuno-Sandwich Assay（NULISAseq）CNS panel（Alamar Biosciences）定量，每次使用 25 µL 血漿。
• 品質管制與資料轉換
  • 依先前發表的流程校正盤間與訊號變異。
  • 通過品質管制的有 130 種蛋白、2,385 個檢體，來自 1,967 位參與者。
  • 蛋白濃度先做 log10 轉換，再標準化為 z 分數，後續分析與圖表都以 z 分數呈現。

結果變項

• 主要結果
  • 與阿茲海默症病理相關的血漿蛋白濃度，隨 lecanemab 治療的變化。
• 次要結果
  • 血漿標記變化與 Aβ 狀態的關聯。
  • 血漿標記與認知變化的關聯，認知以 CDR-SB 與 SBT 評估。

統計分析

• 時間軸以輸注次數表示
  • lecanemab 組依抽血當時的輸注次數分層：治療前、1 到 10 次、11 到 20 次、21 到 30 次、31 到 52 次。
  • 31 到 52 次相當於治療 14 到 24 個月。
• 橫斷面與縱貫分析並用
  • 橫斷面分析以線性迴歸比較各組與 Aβ− 認知正常對照組，校正年齡、性別，並以前 2 個 surrogate variable 校正批次效應。
  • 縱貫分析採 linear mixed-effects model，以輸注次數為預測變項，校正年齡、性別與第一次抽血時的輸注次數。
  • 多重比較以 Benjamini–Hochberg 統計法控制 false discovery rate（FDR）< 0.05。
• 軌跡的分類方式
  • 比較治療後期（31 到 52 次輸注）與未治療認知障礙者，各自相對於 Aβ− 認知正常對照組的效果量。
  • 方向相同、幅度變小：趨向正常（normalising）。
  • 方向反轉、越過對照組濃度：過度校正（overcorrecting）。
  • 方向相同、幅度變大：反方向（opposite）。
  • 縱貫分析未達 FDR < 0.05：不變（unchanged）。
• amyloid PET 轉陰的分析
  • 對象是治療至少 18 個月且接受 amyloid PET 的病人，比較轉陰者與仍為陽性者的蛋白濃度。
  • 分別分析 PET 前 0 到 6 個月與 PET 後 0 到 6 個月的檢體，校正年齡、性別、APOE ε4 與抽血到 PET 的時間。
  • 這部分採p < 0.05為顯著差異，沒有做多重比較校正。
• 認知的分析
  • 以 CDR-SB 或 SBT 為結果變項，第一次抽血時的蛋白濃度為預測變項，並加入蛋白濃度與輸注次數的交互作用項。
  • 校正年齡、性別、第一次抽血時的認知分數與輸注次數。
• 敏感度分析
  • 改以治療月數為時間軸、依 APOE ε4 分層、校正共病與併用治療、只分析有治療前檢體的病人。

結果

參與者特徵

• lecanemab 組（n = 197）
  • 年齡中位數 73 歲（IQR 69–77），女性 104 人（53%）。
  • CDR 0.5 有 178 人（90%），CDR 1 有 19 人（10%）。
  • 白人 187 人（98%）；APOE ε3/ε4 有 109 人（55%），ε4/ε4 有 21 人（11%）。
  • 高血壓 114 人（58%）、高血脂 124 人（63%）；使用抗血小板藥 71 人（36%）、抗凝血劑 8 人（4%）。
• 對照組
  • Aβ− 認知正常對照組 458 人，年齡中位數 68 歲（IQR 62–73），女性 59%。
  • 未治療認知障礙對照組 1,312 人，其中 173 人來自 MDC、1,139 人來自 Knight ADRC；年齡中位數 77 歲（IQR 71–82），CDR 1 以上占 44%。
• 組間差異
  • lecanemab 組與兩個對照組的年齡差異屬中等（standardised mean difference 0.47–0.63）。
  • 未治療認知障礙組的 CDR 高於 lecanemab 組（standardised mean difference 0.88），認知障礙程度較重。
• 檢體的分布
  • lecanemab 組共 384 次抽血：59 人 1 次、92 人 2 次、43 人 3 次、3 人 4 次。
  • 138 人有 2 次以上的檢體，合計 325 個縱貫檢體。
  • 第一次抽血時，68 人尚未開始治療，31 人已輸注 1 到 10 次，51 人 11 到 20 次，40 人 21 到 30 次，7 人 31 到 41 次。

治療前，lecanemab 組的血漿標記與未治療的認知障礙者相近

• 治療前有 50 種蛋白與認知正常類澱粉陰性的對照組不同
  • 較高的有 p-tau217、p-tau181、p-tau231、來自大腦的 p-tau（brain-derived p-tau, BD-p-tau）各型、GFAP 與 NfL。
  • 較低的有 Aβ42、Aβ40、Aβ38、BDNF 與 neurogranin（NRGN）。
• 兩組認知障礙組的偏離型態高度一致
  • 治療前檢體與未治療認知障礙者，各自相對於對照組的效果量高度相關（Spearman ρ = 0.967，95% CI 0.95–0.98）。
  • 代表治療開始之前，lecanemab 組的血漿標記型態與一般的認知障礙者相近。

34 種蛋白隨輸注次數改變

• 縱貫分析的結果
  • 130 種蛋白中，34 種與輸注次數有關，96 種無關。
  • 上升的有 Aβ42、Aβ40、Aβ38、triggering receptor expressed on myeloid cells 2（TREM2）、CCL4、CCL3 與 IL9。
  • 下降的包括各型 p-tau、ENO2、NRGN、GFAP、neuronal pentraxin receptor（NPTXR）、CCL26、MAPT 與 ARSA。
  • 變化幅度最大的是 Aβ 胜肽、TREM2 與 p-tau。
• 敏感度分析結果一致
  • 改用治療月數為時間軸，效果量幾乎相同（r = 0.998）。
  • APOE ε4 帶因者 r = 0.95，非帶因者 r = 0.88；校正共病與併用治療後 r 皆為 0.999。
  • 只分析有治療前檢體的 68 人，r = 0.919。

各組在不同治療階段的平均 z 分數

• 這張表怎麼讀
  • 數值是各組的平均 z 分數，來自附錄。把每一列的治療後數值，和最左邊兩欄相比，就能看出這個標記往哪個方向走。

p-tau 與 GFAP 隨治療下降，但沒有回到對照組的濃度

• 各型 p-tau 都下降
  • 治療前與未治療的認知障礙者，p-tau 各型都明顯高於對照組；治療 24 個月時差距縮小，仍高於對照組。
  • p-tau231 的變化最大，與 p-tau217 相比達統計顯著（p = 0.0020）。
  • p-tau181 同樣下降，幅度小於 p-tau217 與 p-tau231。
  • BD-p-tau 各型同樣隨輸注次數下降。
• 下降的型態
  • 各型 p-tau 大致隨輸注次數線性下降。
  • p-tau217 與 BD-p-tau217 在治療 24 個月時開始進入平台。
• GFAP 的變化方向相同
  • 未治療認知障礙者與治療前檢體的 GFAP 都高於對照組，治療 24 個月時仍然較高，但差距縮小。

Aβ 胜肽在治療後超過對照組的濃度

• 治療前低於對照組
  • Aβ42、Aβ40 與 Aβ38 在未治療認知障礙者與治療前檢體都低於對照組。
• 治療後的時間變化
  • 治療 6 個月時，3 種 Aβ 胜肽的濃度就超過對照組。
  • Aβ40 與 Aβ38 持續上升到 12 個月，Aβ42 到 18 個月，之後下降。
  • 3 種胜肽中以 Aβ40 的變化最顯著（p = 0.0020）。

部分標記往遠離對照組的方向變化

• 這一段在看什麼
  • 有些蛋白治療後並沒有往對照組靠近，偏離正常的幅度反而變大。
• NRGN 與 NPTXR
  • 兩者在未治療認知障礙者都低於對照組，治療後進一步下降，到 24 個月時離對照組更遠。
• TREM2 與 CCL3
  • 兩者隨治療上升，上升的型態相近。
• 與疾病自然進展的比較
  • 作者把 lecanemab 組的軌跡，和診斷後時間相近的未治療認知障礙者相比，兩者的型態不同。
  • 未治療者每人只有 1 次抽血，這個比較屬於橫斷面資料。

依軌跡分成 4 類，並以縱貫資料驗證

• 趨向正常（13 種）
  • 以類澱粉與 tau 病理相關的蛋白為主，包括 p-tau217、p-tau181、p-tau231、BD-p-tau 各型、MAPT、BD-MAPT 與 BACE1。
  • 也包含發炎相關的 GFAP、CHIT1、CCL2 與 CCL26。
• 過度校正（10 種）
  • 包括 Aβ42、Aβ40、Aβ38，神經退化相關的 NPTX1、NPTX2，以及發炎相關的 CCL3、CCL4、CX3CL1、FCN2 與 IL9。
• 反方向（11 種）
  • 發炎相關的有 TREM2、S100B、CD40LG、CCL17 與 PRDX6。
  • 神經退化與突觸相關的有 NRGN、NPTXR、ENO2、ANXA5、ARSA 與 HTT。
• 不變（96 種）
  • 各類生物學路徑的蛋白都有，包括 NfL 與 APOE。
• 縱貫資料的驗證
  • 以 138 位有 2 次以上檢體的病人驗證，橫斷面與縱貫分析的效果量在前 3 類高度相關（Pearson r = 0.84–0.97），不變的一類為 0.52。

與治療 18 個月 amyloid PET 轉陰相關的血漿標記

• PET 的結果
  • 57 位輸注次數達 31 到 52 次的病人接受 amyloid PET，以目視判讀。
  • 29 人轉為 Aβ−，28 人仍為陽性。
• PET 前 0 到 6 個月的檢體（n = 48，轉陰 26 人、未轉陰 22 人）
  • 6 種蛋白的 p < 0.05（未經多重比較校正）：轉陰者的 neuropeptide Y（NPY）、TAFA5、APOE 與 Aβ42 較高，GDNF 與 vascular endothelial growth factor D（VEGFD）較低。
• PET 後的檢體（n = 20，轉陰 9 人、未轉陰 11 人）
  • 11 種蛋白的 p < 0.05（未經多重比較校正）：轉陰者的 NPY 與 Aβ42 較高，CX3CL1、NfL、CXCL8、GFAP、VEGFD、BD-MAPT 與 BD-p-tau 各型較低。
  • 兩次比較的效果量相關（Pearson r = 0.76，95% CI 0.38–0.92）。
• 兩種時間型態
  • NPY 與 Aβ42 較高、VEGFD 較低的差異，在整個治療期間都存在，轉陰之後也持續。
  • CX3CL1、NfL、GFAP 與 APOE 在兩組原本相近，到轉陰前後才分開。
  • BD-p-tau 各型在轉陰之前，轉陰者就已經較低。
  • TREM2 在兩組的前 12 個月都上升、之後下降，未轉陰者下降較快。

第一次抽血的血漿標記與認知退化速度的關聯

• lecanemab 組的認知變化
  • 126 人有 CDR-SB 追蹤資料，平均臨床追蹤 10.3 個月（SD 7.8）；131 人有 SBT 資料。
  • 未校正的 CDR-SB 變化為每年 1.15 分（SD 2.06）。
  • 依統計推估，追蹤 18 個月時 CDR-SB 變化 1.2 分（95% CI 0.8–1.6），24 個月時 1.6 分（95% CI 1.1–2.2）。
• 與 CDR-SB 退步較快相關
  • 第一次抽血時濃度較高的 growth differentiation factor 15（GDF15）、FLT1、Aβ42、BD-p-tau 各型、NGF、VSNL1 與 SQSTM1。
  • 一般的 p-tau217、p-tau231 與 p-tau181 方向相同，但未達 p < 0.05。
• 與 CDR-SB 退步較慢相關
  • 第一次抽血時濃度較高的 NPTXR、CXCL8 與 SNAP25。
• 以最高與最低四分位比較 50 次輸注後的 CDR-SB 變化

• SBT 的結果
  • 與 CDR-SB 大致一致，GDF15、NGF 與 BD-p-tau 在兩種量表都和較快的退步相關。
  • ACHE 等少數蛋白只和 SBT 的惡化有關。
  • 合計有 18 種蛋白與 CDR-SB 或 SBT 的變化相關，這部分同樣未經多重比較校正。

討論

p-tau 下降的幅度與 amyloid PET 的變化不相稱

• p-tau231 與類澱粉病理的關係較密切
  • 各型 p-tau 當中以 p-tau231 最接近對照組，與先前研究一致，顯示它和類澱粉病理的關係比和下游 tau 病理更密切。
• 作為清除指標仍有距離
  • p-tau231 的變化，和 lecanemab 臨床試驗報告的 amyloid PET 降幅相比仍然有限。
  • 它也不是預測治療 18 個月 amyloid PET 轉陰表現最好的標記。

Aβ 胜肽超過對照組濃度的可能原因

• 作者的解釋
  • 血液是抗體濃度最高的地方，lecanemab 在血中與 Aβ 結合並使其穩定，讓 Aβ 胜肽上升到超過正常生理濃度。
• 腦內斑塊的狀態仍不清楚
  • p-tau217 下降與腦內類澱粉斑塊清除一致。
  • 治療後斑塊清除的程度，以及殘留的斑塊屬於哪一種型態，目前了解有限。

發炎標記的上升與微膠細胞活化一致

• TREM2 的時間變化
  • TREM2 在治療前 12 個月上升、之後下降，未治療的認知障礙者沒有類似的升高。
  • 作者認為這與抗 Aβ 免疫治療及類澱粉清除過程中的微膠細胞 TREM2 活化一致。
• 與認知無關
  • 這些發炎標記都和 CDR-SB 或 SBT 的變化無關。
  • 作者推論它們反映的是針對類澱粉斑塊的免疫反應，而非治療對神經元功能的下游影響。

NPTXR 與 GDF15 提供的是預後資訊

• NPTXR
  • 反方向的標記中，只有 NPTXR 同時與 CDR-SB 的變化有關。
  • 先前在未治療族群也有相同的報告，所以這個關聯並非治療所特有。
• GDF15
  • 第一次抽血時 GDF15 較高者退步較快，與先前 GDF15 和失智進展風險相關的研究一致。

與清除相關的蛋白和與認知相關的蛋白大致不重疊

• 兩組蛋白的性質不同
  • 與類澱粉清除相關的標記以發炎為主，可能反映微膠細胞或星狀膠細胞參與斑塊清除的反應。
  • 影響認知進展的蛋白則對應到突觸與神經退化的過程。
• 作者的推論
  • 膠細胞清除類澱粉的機制，與決定認知變化的突觸及 tau 相關功能，大致各自運作。
  • 這可以解釋為什麼在這個世代與各項抗類澱粉試驗中，類澱粉清除與臨床效益之間有落差。

Comment：這些軌跡還不能用來指引治療決策

• 同期評論的立場
  • 在同期期刊中有一篇對此研究的評論，評論中肯定把縱貫研究放進臨床照護的做法，一次例行回診的抽血，就能讓病人的資料貢獻於治療的科學理解。
  • 評論認為，在這些標記能用來指引治療決策之前，還需要更多關於治療期間軌跡的研究。
• 對 Aβ 上升的解釋與作者不同
  • 評論認為 Aβ 胜肽上升反映的是斑塊清除時，Aβ 由腦部重新分布到血液。
• 評論點出的缺口
  • 類澱粉血管病變是 ARIA 的主要危險因子，目前仍缺乏能區分血管與腦實質 Aβ 的敏感標記。
  • 需要長期追蹤接受治療的病人，了解大腦如何回應 Aβ 的移除，以及這些變化與臨床進展的關係。

研究限制

• 單一中心：lecanemab 組來自 Washington University 的單一治療門診，影響結果的外推。
• 族群組成：大多數病人為非西班牙裔白人。
• ARIA 發生時沒有檢體：197 人中有 45 人（23%）發生類澱粉相關影像異常（amyloid-related imaging abnormalities, ARIA），多為輕度且無症狀；ARIA 當下沒有抽血，因此未把 ARIA 列為分析的結果。
• 類澱粉陽性的判定方式不一：依據包括 amyloid PET、腦脊髓液與血液檢測，許多病人沒有基線的 amyloid PET。
• 轉陰的時間點不明：amyloid PET 在治療約 18 個月時進行，確切的轉陰時間無法得知。
• 只納入 lecanemab：donanemab 治療的病人需要另外研究。
• 對照組沒有縱貫檢體：兩個對照組都是在本研究開始前收案，沒有可與 lecanemab 組比較的長期追蹤檢體。

重點問答

Q1. 要比較 130 種血漿蛋白在治療前後的變化，判讀的座標是怎麼設定的？

這項研究以 Nucleic Acid Linked Immuno-Sandwich Assay（NULISAseq）檢測 197 位接受 lecanemab 的病人，判讀的座標是 458 位 Aβ− 認知正常者的數值。作者比較治療後期與未治療的認知障礙者各自偏離對照值的幅度，依此把蛋白分成 4 類。

偏離變小的稱為趨向正常（normalising），越過對照值到另一側的稱為過度校正（overcorrecting），偏離變大的稱為反方向（opposite），其餘歸為不變（unchanged）。130 種蛋白中有 34 種隨輸注次數顯著改變，前 3 類分別是 13、10 與 11 種。

Q2. p-tau 的變化，應如何用來評估抗類澱粉治療的反應？

p-tau 可以反映治療相關的病理反應，判讀時要看它和哪一種病理關係最密切，以及變化停在哪裡。各型 p-tau 都隨治療下降，屬於趨向正常的一類；p-tau217 到 24 個月時進入平台，仍然沒有回到 Aβ− 認知正常者的濃度。

p-tau231 最接近對照值，作者認為這和它較密切反映 Aβ 病理有關。不過它並不是預測 amyloid PET 轉陰表現最好的標記，變化幅度與臨床用途需要分別評估。

Q3. 抗類澱粉治療期間，血中 Aβ 濃度要如何判讀？

血中 Aβ 濃度同時受到蛋白分布、抗體結合與清除過程的影響。Aβ42、Aβ40 與 Aβ38 在治療 6 個月時就超過健康對照的濃度，12 到 18 個月達到高峰後才回落，其中 Aβ40 的變化最大。

作者提出的解釋是抗體在血液中與 Aβ 結合並使其穩定。因此這種上升不能直接解讀為腦內類澱粉病理的增減，確切機制仍待釐清。

Q4. 治療中的發炎與突觸相關標記，要如何連結到病人的臨床變化？

這類標記的變化要放回治療機制與臨床結果一起看。Triggering receptor expressed on myeloid cells 2（TREM2）在治療前 12 個月上升、之後下降，作者認為反映的是微膠細胞活化，而且發炎標記和認知退化的速度沒有顯著關聯。突觸相關的 neurogranin（NRGN）與 neuronal pentraxin receptor（NPTXR）則隨治療下降，離對照值更遠。

研究沒有在類澱粉相關影像異常（amyloid-related imaging abnormalities, ARIA）發生時採血，這些標記與 ARIA 的關係仍無法釐清。

Q5. 血液標記距離實際用來安排追蹤 amyloid PET，還有多遠？

作者提出的潛在用途之一，是協助判斷何時安排後續的 amyloid PET。57 位病人在治療 18 個月後接受 PET，以目視判讀有 29 位轉陰。轉陰者的 neuropeptide Y（NPY）與 Aβ42 較高、vascular endothelial growth factor D（VEGFD）較低，來自大腦的 p-tau（brain-derived p-tau, BD-p-tau）在轉陰之前就較低。

這部分分析人數有限，採用的標準是 p < 0.05，沒有做多重比較校正，作者也強調需要充分驗證。

Q6. 初次抽血的蛋白濃度，能提供多少認知預後資訊？

研究提供了一些候選線索。初次抽血時 growth differentiation factor 15（GDF15）較高的人，Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes（CDR-SB）惡化較快，50 次輸注後最高四分位惡化 2.00 分，最低四分位是 0.66 分；NPTXR 較高的人則惡化較慢。這些與認知有關的蛋白，和與 PET 轉陰有關的蛋白幾乎不重疊。

作者特別指出，NPTXR 與認知退化的關聯也出現在未治療的族群。它提供的可能是病人本身的預後資訊，還不能據此判斷誰會從 lecanemab 得到較大的治療獲益。

個人想法

• 治療後的生物標記變化，不一定是疾病過程的反向。 這點可能是這篇文章最重要的推論。這篇把 130 種蛋白依照相對於 Aβ− 認知正常者的位置分成 4 類，這個分法預設健康對照值是治療要到達的位置。抗類澱粉抗體是在已有病理的腦中加入一個新的介入，抗體與 Aβ 的結合、微膠細胞的活化，都是疾病發生過程中沒有的步驟。治療中的病人不一定沿著疾病發生的路徑倒退回去，「朝健康對照值靠近」也不一定適用於每一種標記。這是值得提出的架構，仍需要後續的機制研究來驗證。

• 此研究中沒有未治療者的長期追蹤。 未治療的認知障礙者每人只抽 1 次血，年齡較大（77 歲比 73 歲），失智程度也較重，其中來自 Knight ADRC 的人類澱粉狀態不明。趨向正常與過度校正這兩類的變化方向和疾病相反，歸因於治療比較站得住。反方向這一類的變化和疾病進展同向，少了未治療者的長期資料，現階段還無法判定是藥物的作用還是疾病本身的進展。

• 突觸標記在治療後下降，還不能解讀為突觸受損。 附錄的縱貫分析中，130 種蛋白有 98 種的斜率為負，反方向的 11 種裡有 10 種是下降。整個 panel 隨治療時間有往下的趨勢，原因可能是生物學上的變化，也可能和 24 個月的檢體數少或檢體保存條件有關。

• 文中的百分比是以 z 分數計算的相對差。 以 GFAP 為例，文中寫未治療者比對照組「高 176%」，對應的是對照組 z 分數 −0.60、未治療組 0.46。分母是接近 0 的 z 分數時，數字會被放大，所以這些百分比不能和臨床試驗報告的濃度降幅直接比較。讀這篇的結果時，建議看方向與相對位置。

• 第一次抽血時，多數病人已經在治療中。 197 人當中只有 68 人有治療前的檢體，其餘 129 人第一次抽血時已經接受過 1 到 41 次輸注。預後分析雖然校正了第一次抽血時的輸注次數，文中的初始濃度仍然不等於 baseline。Aβ42 較高與認知退化較快的關聯尤其需要保守解讀，因為 Aβ42 本身就會隨治療上升。

• 血中 Aβ 上升的機制目前有兩種說法。 作者認為是抗體在血液中與 Aβ 結合，同期的 Comment 則認為是斑塊清除後 Aβ 由腦部重新分布到血液。Lecanemab 對原纖維（protofibril）的親和力是單體的數千倍，周邊結合能解釋多少上升幅度，還需要直接的證據；治療性抗體是否影響免疫分析的測量，文中也沒有討論。在機制釐清之前，治療期間的血漿 Aβ42/40 不適合用來推論腦內的類澱粉狀態。

臨床速查表

4 種軌跡一眼對照

3 種臨床用途目前的位置

一句話：治療期間的血液標記變化已開始被研究，但還不能用在個別病人的停藥、追蹤或預後判斷。

延伸閱讀

• 血漿 p-tau217 可以決定停藥嗎？兩篇 2026 年研究劃出的界線
• 從臨床試驗走入真實世界：記憶門診 234 位患者 Lecanemab 的治療經驗
• 阿茲海默症診斷工具的未來 5 到 10 年：血液標記負責什麼，腦影像負責什麼
• 抗類澱粉免疫治療會讓大腦萎縮？深入解析「假萎縮」現象！
• 停藥之後會怎樣：長期延伸資料與生物標記的後續變化

補充文獻

• Ryan NS. The use of blood biomarkers to understand responses to lecanemab treatment. Lancet Neurol. 2026; published online Sept 24. doi: 10.1016/S1474-4422(26)00359-5.