此文章報告了一個具有PSEN2 p.Asn141lle突變，但超過預期發病年齡15年都未出現認知異常的極端抗病性突變攜帶者的臨床表現、神經影像學特徵以及腦脊髓液生物標記的長期追蹤數據，幫助我們探討此個案的遺傳背景、生物標記和蛋白組學變化。
重點問答
一、 是什麼讓這位帶有 PSEN2 p.Asn141lle 突變的個案如此獨特？
二、 這位個體的 Tau 蛋白病理學特徵與典型的自體顯性遺傳阿茲海默症 (DIAD) 患者有何不同？
三、 研究人員發現了哪些可能解釋個體抵抗力的基因變異？
四、 環境因素在此個案對病厘的抵抗力中可能扮演什麼角色？
五、 個案的生物標記與典型的 DIAD 患者有何不同？
六、 此案例如何促進我們對阿茲海默症的了解？
Longitudinal analysis of a dominantly inherited Alzheimer disease mutation carrier protected from dementia
文獻出處
背景
- 顯性遺傳阿茲海默症 (Dominantly inherited Alzheimer’s disease, DIAD)：由Amyloid Precursor Protein (APP)、Presenilin 1 (PSEN1) 或 Presenilin 2 (PSEN2) 基因的高度穿透性突變引起，這些突變會改變APP和類澱粉β蛋白的處理過程。
- 發病年齡 (Age at onset, AAO)：DIAD的症狀發病年齡具有高度可預測性，這基於特定突變或家族病史。
- DIAN研究：Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) 旨在建立DIAD家族成員的全球登錄資料庫，並確定臨床、認知、影像學/體液生物標記的變化，以及鑑定阿茲海默症的基因修飾因子。
- 研究目的：本文報告了一位攜帶已知PSEN2基因 (p.Asn141Ile) 致病性突變的個案，其AAO比預期晚了18年，並對其進行了長期的臨床、體內神經影像學和生物體液生物標記追蹤。
- 研究價值：與之前的報告相比，本研究提供了超過十年的縱向數據，探討了基因基礎、生物標記和基因體學的變化，這使得我們能夠獨特地檢視該個體對阿茲海默症病理生理反應，並與其他突變攜帶者進行比較。
- 研究方法
- 世代研究 (Cohort study)：長期追蹤一位攜帶PSEN2 (p.Asn141Ile) 基因突變，但表現出「非凡抵抗力」的個案。
- 詳細分析：深入探討其臨床表現、神經影像學變化和生物體液生物標記的變化。
- 比較研究：將此個案的數據與其他DIAD突變攜帶者的數據進行比較。
病例報告
家族史
- PSEN2 p.Asn141Ile 基因突變：參與者來自一個龐大的家族，該家族攜帶PSEN2 p.Asn141Ile 致病性變異。
- 家族發病年齡：他的母親以及13個兄弟姐妹中的11個在接近50歲時罹患阿茲海默症。
- 家族譜系：家譜顯示了明顯的顯性遺傳模式，平均家族症狀發病年齡為49.3歲（範圍44-53歲）。
- 個案發病年齡：根據家族特定的AAO，該個案比預期發病年齡晚22年。考慮到該家族中已知的最晚AAO（58歲），該個案比預期AAO晚15年
臨床表現
- 認知功能：自2011年加入DIAN研究（當時61歲）以來，該非凡抵抗力突變攜帶者未表現出臨床或認知障礙的跡象。
- 臨床評估 in 2011：
- Clinical Dementia Rating (CDR) 評分為0。
- CDR sum-of-boxes 評分為0。
- Mini-Mental State Examination (MMSE) 評分為30。
- 長期追蹤：在隨後的四次評估（2014、2016、2018和2021）中，這些分數一直保持在預期的正常範圍內（CDR sum-of-boxes 0，MMSE 30），包括2021年71歲時的最新評估。
- 訪談記錄：每次就診訪談時，參與者及其長期配偶（結婚49年）均否認有記憶力或思考問題；他能回憶起約會和事件，包括細節；沒有重複陳述或問題；計算正常；睡眠、情緒或性格沒有變化或問題；沒有視覺空間問題。
- 近期變化：在2021年的最後一次就診中，注意到他“在（旅館）停車時更加猶豫”，但沒有明顯的導航變化。
- 其他症狀：自2017年以來，一直有姿勢性右手顫抖。情緒穩定，步態或遲緩沒有變化，也沒有行為症狀。
- 神經精神評估：使用Neuropsychiatric Inventory Questionnaire、Geriatric Depression Scale 和 Functional Assessment Questionnaire 進行的縱向評估均保持在正常範圍內。
- 臨床評估 in 2011：
認知測試
- 延遲故事回憶：在延遲故事回憶（Wechsler Memory Scale—Revised Logical Memory）中的表現（基線時為第35百分位，第10次就診時為第74百分位）在基於年齡匹配常模的預期範圍內。
- 處理速度和執行功能：在數字符號替代測試（基線=第18百分位，第10次就診=第3百分位）、trail A和B（基線=第57百分位，第10次就診=第10百分位；基線=第48百分位，第10次就診=第21百分位）和動物流暢性（基線=第24百分位，第10次就診=第8百分位）的表現低於年齡匹配的預期。
- DIAN世代研究中對認知異常的認定標準：<第9百分位為有缺損，第9-24百分位為低平均水平）。
神經學檢查
- 檢查結果：除2014、2016、2018和2021年發現的右手姿勢性顫抖外，以及2016年注意到輕度表情減少外，其他檢查結果均在正常範圍內。
- UPDRS：他的Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) 運動檢查一直保持在正常範圍內，除了輕微且偶爾出現的右手顫抖。
用藥史
- 用藥情況：他每天服用atrovastatin 10毫克、aspirin 81毫克和布洛芬200毫克——沒有其他相關的臨床或病史。
- 一般血液檢查：一般血液檢查結果正常。
環境暴露史
特殊環境：個案在海軍艦艇的柴油發動機中擔任機械師多年，長時間暴露在高溫環境中，需要用水沖洗以防止過熱
基因分析
- 基因檢測：基因分析證實，該非凡抵抗力突變攜帶者是PSEN2 p.Asn141Ile 突變的雜合子攜帶者，並且是APOE3 的同合子。
- 無APOE3的保護性變異：進一步調查了APOE3-Christchurch (APOECh-p.Arg136Ser) 和 RELN-COLBOS (RELN p.His3447Arg) 突變的存在，但先前描述的保護性變異在該非凡抵抗力突變攜帶者或任何其他家庭成員中均不存在。
- TREM2：個案攜帶TREM2 p.Asp87Asn 變異，其與AD的關聯尚不清楚。
- MAPT：個案是保護性MAPT變異體 p.Tyr441His 的攜帶者，該變異體位於 17q21.31 MAPT-H1 單倍型背景上。
- CD33：帶有可能有保護作用的 CD33 p.Gly304Arg 變異體。
影像學和生物標記分析
影像學檢查
- 正子斷層掃描 (PET)：
- 類澱粉蛋白：該個案的 11C-PiB PET 影像顯示，在其預期發病的後8年時，的 PiB 皮質顯影為陽性 3.6 (異常 > 1.42) SUVR 。類澱粉蛋白陽性的區域分佈與攜帶致病性 DIAD 突變超過其 AAO至少 5 年個案的典型分佈相似。
- Tau 蛋白：Tau PET 信號顯示僅在枕葉有局部性不對稱 tau 沉積，這與典型的 DIAD 分佈表現不一致。
- 葡萄糖代謝：18F-氟脫氧葡萄糖 (FDG) PET 葡萄糖代謝顯示低代謝區域與 tau 沉積相同都在枕葉，但在典型的頂枕區未受影響。
- 磁振造影 (MRI)：在MRI 上測量的大腦結構（如海馬迴）顯示出逐漸減少的趨勢（例如，左海馬迴在基線時為 3,934 mm3，而 10 年後為 3,484 mm3），與年齡一致。
- 小血管疾病：該個案還顯示出小血管疾病的標記，包括年齡一致的白質高信號，並且在 2011 年至 2021 年的所有就診中，左腦室周圍頂葉區域均可見一個微出血，在 2021 年的就診中，右顳葉皮質下出現一個微出血。
- 正子斷層掃描 (PET)：
體液生物標記
- β類澱粉蛋白 ：CSF 類澱粉蛋白 β42/40 比值與其他有症狀的突變攜帶者相似。
- 蛋白質組學標誌物：並未測到與其他 阿茲海默基因突變攜帶者或 PSEN2 攜帶者呈現的異常蛋白質組學標記。
- 磷酸化 tau 標誌物：儘管大多數突觸、糖代謝、免疫反應和急性期過程的標記都處於非攜帶者的濃度，但 ptau 181、217 和 205 位被發現介於攜帶者和非攜帶者水平之間。
- 其它蛋白質組學和代謝組學
- 蛋白質組學：與 DIAN 世代研究中的其他 PSEN2 p.Asn141Ile 攜帶者相比，近 200 種蛋白質的表現較低，近 300 種蛋白質的表現較高。
- 熱休克蛋白：熱休克蛋白家族的多個成員都有較高的表現。。
- 代謝組學：有 28 種代謝物的水平與其他 PSEN2 p.Asn141Ile 攜帶者不同。
- pathway 分析：將表現有差異的蛋白質整合做進一步分析，確定了個案發生改變的三種途徑： 蛋白質合成、抗衰老和抗氧化機制。
討論
- 改變基因即是命定的想法，一環境因素還有可能改變基因對人體的影響力。
- Tau 蛋白的重要性： 研究強調了 Tau 蛋白在阿茲海默症發展中的關鍵作用，此病例仍然有顯著的類澱粉病變，但Tau 蛋白的異常聚集和擴散與認知功能下降密切相關。
- 多基因協同作用影響疾病進程：除了 PSEN2 突變外，該個案還攜帶 TREM2、MAPT 和 CD33 等基因的變異。這些基因變異可能以複雜的方式相互作用，影響神經退化途徑，進而改變疾病的進展。
重點問答
一、 是什麼讓這位帶有 PSEN2 p.Asn141lle 突變的個案如此獨特？
答： 這位個乐帶有 PSEN2 p.Asn141lle 突變，此突變與遺傳性阿茲海默症 (DIAD) 密切相關，通常會導致患者在特定年齡發病。 然而，這位個體已經遠遠超過預期的發病年齡，卻仍然沒有出現任何認知能力下降的症狀。 他的案例非常罕見，因為阿茲海默症的遺傳突變通常具有高度的外顯率，帶有這些突變的人幾乎肯定會在預期年齡範圍內發病。
二、 這位個體的 Tau 蛋白病理學特徵與典型的自體顯性遺傳阿茲海默症 (DIAD) 患者有何不同？
答： Tau 蛋白病變在 DIAD 的病理生理學中扮演著至關重要的角色，其在大腦中的擴散通常與疾病的進展和認知能力下降的出現密切相關。 然而，這位個案的 Tau 蛋白病變僅限於枕葉區域，沒有出現典型的擴散模式。 這種現象與先前報導的另兩個家族中極端抵抗案例相似，這些案例中的個體儘管具有高量的類澱粉蛋白-β 斑塊沈積，但 Tau 蛋白病變非常有限。
三、 研究人員發現了哪些可能解釋個體抵抗力的基因變異？
答： 研究人員透過基因體分析，發現了一些可能具有保護作用的基因變異，例如 TREM2 p.Asp87Asn、MAPT p.Tyr441His 和 CD33 p.Gly304Arg。 其中，MAPT p.Tyr441His 變異位於 17q21.31 MAPT-H1 單倍型背景上，先前已有研究表明其具有保護作用。 此外，研究人員還發現了一些罕見的變異，例如 FAM151B (p.Ala108fs)、CHST15 (p.Arg456fs)、CEP290 (p.Gln981fs)、GPCPD1 (p.Ser310fs)、PRICKLE3 (p.Glu32fs) 和 MROH9 (p.Gln401Leu)。
四、 環境因素在此個案對病厘的抵抗力中可能扮演什麼角色？
答： 這位個案曾長期暴露於高溫環境中，這可能引發了細胞的熱休克反應和蛋白質折疊機制的增強，進而提供了神經保護作用。 這位個案的蛋白質體中富含熱休克蛋白家族成員和其他蛋白質折疊相關蛋白，這可能與其抵抗力有關。
五、 個案的生物標記與典型的 DIAD 患者有何不同？
答： 儘管這位個體的腦脊液澱粉樣蛋白-β 水平與其他 DIAD 患者相似，但其磷酸化 Tau 蛋白標誌物 (pTau181、pTau217 和 pTau205) 的濃度介於 DIAD 患者和非 DIAD 患者之間。 此外，個案的蛋白質體和代謝體與其他 PSEN2 p.Asn141lle 突變攜帶者也有差異，特別是與蛋白質合成、抗衰老和抗氧化機制相關的途徑。
六、 此案例如何促進我們對阿茲海默症的了解？
答： 這個案例凸顯了阿茲海默症病理的複雜性，並表明 Tau 蛋白沉積和擴散的阻斷可能是治療上的一個目標，進一步研究可以抑制或局限化 Tau 蛋白病變的機制，可能有助於減輕或延緩阿茲海默症的發病。
個人想法
- 又一個打破帶有PS1， PS2 APP mutaion 基因就會一定會失智的案例。
- 之前兩個案例都是PS1突變，這個是PS 2突變。
- 之前兩個是攜帶哥倫比亞PSEN1 p.Glu280Ala突變的個案，最後發現是帶有可抵抗病理發展的基因，一為罕見的同合子APOE變異體 (APOE3-Christchurch (p.Arg136Ser)) ，另一為罕見的RELN變異體 (p.His3447Arg) 。
- 這個個案卻可能是環境因素改變了體內蛋白質的表現，是環境改變了基因的宿命。主要懷疑的是熱蛋白HSP，蛋白體的分析顯示蛋白質合成、抗衰老和抗氧化機制相關的途徑蛋白質表現有和其它PS 2 mutation者不同。
- Tau 蛋白的重要性： 阻抗的主要點在於阻止了Tau 蛋白的異常聚集和擴散，類澱粉蛋白依然沈積。
- 目前有關 tau蛋白的藥物試驗大都是失敗的，如此看來又有可能是治療的太晚，要在類澱粉蛋白開始作用時就阻止tau ?