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Sleep Architecture, Obstructive Sleep Apnea, and Cognitive Function in Adults
睡眠呼吸中止症對認知功能的負面影響這幾年漸漸受到重視，但需要知道主要影響大腦運作的因素，才能找出好的治療方案。
這項研究結合了5個社區研究共5946人的資料, 分析睡眠結構，阻塞性睡眠呼吸中止與中老年人認知功能之間的關聯。結果顯示
- 在無失智的中老年人，睡眠品質包括睡眠中斷醒來的時間、睡眠呼吸中止指數的嚴重度對認知功能的影響最大。
- 個別睡眠階段(sleep stage)的時間長短比例與總體認知功能無關。
- 血氧飽和度小於90%的睡眠時間比例也和總體認知功能無關。
Sleep Architecture, Obstructive Sleep Apnea, and Cognitive Function in Adults
睡眠結構、阻塞性睡眠呼吸暫停和認知功能之間的關聯
文獻出處
背景
- 睡眠的品質和持續時間可能透過多種機制與降低失智症風險相關。
- 睡眠有助於記憶固化和突觸重塑，同時也增加了腦部清除阿茲海默症蛋白的功能。
- 良好的睡眠減少心血管和腦血管疾病和腦血管的風險，而這些也是和失智症風險相關的因素。
- 關於睡眠與癡呆症的關聯仍存在很多不確定性，主要是因為過去的缺乏長期追踪、客觀的睡眠監測和共通的資料變數和分析方式，所以難以做整合性的分析。
- 由於證據上的不足，目前Lancet《柳葉刀》對於預防失智症所建議的12個可修正的風險因素中，尚未將睡眠列入。
研究目的
研究團隊建立了「睡眠與失智症聯盟」Sleep and Dementia Consortium以推進睡眠健康與預防失智的相關研究
- 以5年長期追蹤研究探討睡眠結構和阻塞性睡眠呼吸中止（obstructive sleep apnea, OSA）與認知功能的關聯。
- 分析哪些睡眠變收與認知功能最為相關。
- 分析那些認知功能面向和睡眠品質最相關
- 性別和基因APOE是否影響睡眠與認知功能的相關性
- 基於先前的研究報告，先假設快速眼動（rapid eye movement , REM）睡眠的百分比較高和更好的睡眠鞏固 (sleep consolidaton) 可能與較好的認知功能相關。
研究族群
5個社區世代研究：
- 包括社區動脈硬化風險（Atherosclerosis Risk in Communities, ARIC）研究、心血管健康研究（ Cardiovascular Health Study, CHS）、佛明翰心臟研究（Framingham Heart Study , FHS）、男性骨折骨質疏鬆症研究（Osteoporotic Fractures in Men Study, MrOS）和骨折骨質疏鬆症研究（ Study of Osteoporotic Fractures, SOF）。
- 採用了儘量一致的方法來檢測睡眠 ( overnight, home-based polysomnography , PSG) 和認知功能的狀況。
資料分析族群
- 45歲以上
- 無失智症
- 無中風
- 有 基線 (baseline) 睡眠多項生理檢查 (PSG) 和之後續5年內有認知功能檢查資料。
- 排除睡眠小於180分鐘和快速動眼期 (REM)小於1分鐘的人
評估項目
睡眠評估
參與ARIC、CHS和FHS的參與者為睡眠心血管健康研究的一部分
- 在1995-1998年以相同的程序接受居家隔夜的PSG檢查
- 睡眠多項生理檢查記錄了多種生理數據，如腦電圖 (C3A2 and C4A1)、眼球運動圖、肌電圖、胸腹壁位移(感應式充實法帶)、呼吸氣流(鼻-口溫差測量)、指尖脈搏血氧、單極心電圖、體位(水銀壓力感測器)和環境光照度等
- 由一個中央「睡眠分析中心」(sleep reading center) 統一監督所有睡眠研究的培訓、進行和數據分析。
SOF和MrOS的參與者
- SOF和MrOS增加了鼻導管壓力和腿部運動監測。
- 睡眠的分期是由受過培訓的技師根據既定指南(Rechtschaffen和Kales)和美國睡眠障礙協會的驚醒標準，以30秒進行的，睡眠被訓練有素的PSG技術人員按照既定的指南進行，以30秒為一單位進行評分分期。
睡眠結構和日間嗜睡的測量
- 將總睡眠依睡眠階段分期，第一期（N1％）、第二期（N2％）、第三期（N3％）和REM睡眠（REM％）以每個睡眠階段的持續時間佔總睡眠時間的百分比來表示。
- 睡眠喚醒期：定義為睡眠開始和結束之間清醒的分鐘數。
- 總睡眠時間：睡眠開始和結束之間入睡的小時數。
- 睡眠維持效率 (sleep maintance effiency): 以總睡眠時間除以躺床期間，以百分比表示。
- 日間嗜睡： 使用Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale）來衡量。該量表包括8個問題，每個題目根據在8種不同情況下入睡的可能性進行評分（0-3分），得分越高表示日間嗜睡程度越高。
阻塞性睡眠呼吸中止嚴重度測量
- 呼吸中止指數(Apnea-hypopnea index):每小時睡眠時間呼吸暫停和低通氣的次數。呼吸暫停是超過10秒以上沒有呼吸通氣。低通氣是指超過10秒呼吸氣流減少至少30%同時血氧飽和度降低4%以上或合併喚醒(arousal)。
- 血氧飽和度小於90%的睡眠時間比例： 動脈血氧飽和度小於90%的總分鐘數與總睡眠時間(以小時表示)的比率。
認知功能
以總體認知功能做為主要成果(primary outcome)，而不同面向的認知功能做為次要成果分析。
認知功能面向分成執行功能、注意力、處理速度、學習和記憶力、語言以及視覺空間功能。
5個研究中所用的認知測驗不盡相同，但包含的面向相同，所有的認知功能測驗分數轉換為Z score後做分析比較。
總體認知功能是將至少3種不同的認知測驗結果用主成分分析Principal component analysis, 以 first unrotated component的分數做為總體認知功能
分析方法
共變數
- 年齡，性別, 教育，PSG和認知測驗相隔的時間，身體質量指數，抗憂鬱藥使用與否，鎮靜劑使用與否。
分析方法
- SAS statistical software version 9.4和 R statistical software version 4.3.0
- 所有資料總合後用線性迴歸校正共變數。
- 五個不同的社區研究資料用 random effects meta-analyses來分析。
結果
參與者基本特徵
共5946位參與者
ARIC研究 1791人， CHS研究701人、FHS 640人、MrOS研究 2619人， SOF研究 195人。
大多數參與者是男性 (68.5%)，因為MrOS研究只招募男性參與者。
接受PSG檢查時的平均年齡為58-89歲，白人5459人（91.7%），黑人232人（3.9%），其他種族255人（4.3%）。
至少有輕度睡眠呼吸困難症（呼吸中止指數 AHI ≥5）的人數百分比: 在不同研究中有所不同，從FHS的45.2%到MrOS的63.9%不等，
至少中度以上睡眠呼吸中止症（AHI ≥15）的人數百分比: 最低是FHS的16.9%，最高是MrOS的28.9%
中位數的睡眠維持效率在FHS的參與者中最高，在MrOS的參與者中最低。
睡眠指標和總體認知能力的相關性
- 較高的睡眠維持效能和較少的入睡後清醒時間與較好的總體認知能力相關。
- 睡眠階段百分比與總體認知能力無關
- 而輕度至重度阻塞性睡眠呼吸中止症（AHI ≥5）的患者與AHI <5無睡眠呼吸中止者相比，整體認知功能較差。
- 血氧飽和度小於90%的睡眠時間和總體認知功能無關
睡眠和不同面向認知功能的相關性
- 睡眠總時間短與注意力和處理速度較差有關
- 睡眠總時間與學習和記憶或視空間能力無明顯相關。
交互作用關聯的分析：
- 在CHS中，REM階段睡眠百分比與總體認知能力間存在性別差異，女性中存在正向關聯（每增加1％，β為0.02），而男性中則無顯著關聯。
- 在FHS中，中度至嚴重的阻塞性睡眠呼吸中止症（AHI ≥15與AHI <5）和總體認知功能之間的關聯性在日間嗜睡程度有交互作用，對於過度日間嗜睡的人而言，阻塞性睡眠呼吸中止症與較差的總體認知功能相關。
- 其它變數不影響阻塞性睡眠呼吸中止症和總體認知功能的相關性。
研究限制
- 雖然說是分析阻塞性睡眠呼吸中止症與之後5年間認知功能的相關性，但其實睡眠和認知功能都只進行了一次評估。
- 由於睡眠和大腦健康之間的關聯可能是雙向的，需要更長的隨訪時間才能解開睡眠不良與認知障礙發生之間的時間關聯。
- 未來的研究應對睡眠和認知功能做長期的多次檢測來分析認知障礙或失智的發生率與阻塞性睡眠呼吸中止症，睡眠品質之間的相關性。
結論
- 較高的睡眠維持效能和較少的入睡後清醒時間與較好的總體認知能力相關。
- 睡眠階段的百分比與認知功能之間沒有關聯。
- 在性別、APOE ε4 基因和白天過度嗜睡程度方面，少有證據表明這些因素與睡眠和認知功能之間存在交互作用。
- 若細看個別的認知功能面向，只有睡眠時間過短與注意力和處理速度較差有關。
個人感想
- 此篇文章的優勢是大樣本數，社區研究，睡眠用居家睡眠多項生理檢查來測定，中心統一判讀結果。
- 但認知功能檢測每個研究不同，用主成分分析後選出來代表總體認知功能的測驗每個研究也不同，依參考附件資料來看，多是記憶和執行速度相關的測試。
- 原假設快速眼動（rapid eye movement , REM）睡眠的百分比較高和更好的睡眠鞏固 (sleep consolidation) 可能與較好的認知功能相關，但最後結果只發現更好的睡眠鞏固 (sleep consolidation) 和總體認知功能相關
- 之前一直有研究探討不同的睡眠期和記憶、認知的相關性，但在此研究中未見明顯相關，但也可能是和選用的認知功能測驗和分析方法有關。
- 雖然深度睡眠(stage 3 sleep)期和大腦的淋巴清除系統功能相關，但研究未見其相關性，之前也有研究顯示深度睡眠和認知功能測驗的表現不相關，不過也有可能清除系統和認知功能的相關性需要更久的追蹤才能看出影響，畢竟從大腦有類澱粉沈澱到出現認知異常可能需要15-20年的時間。
- 之前認為阻塞性睡眠呼吸中止症造成認知功能減退可能和缺氧相關，但此研究中發現血氧飽和度小於90%的睡眠時間和總體認知功能無關。
- 但以呼吸中止指數(Apnea-hypopnea index，AHI)定義的阻塞性睡眠呼吸中止症和總體認知功能相關。AHI主要指每小時睡眠時間呼吸暫停和低通氣的次數。呼吸暫停是超過10秒以上沒有呼吸通氣。低通氣是指超過10秒呼吸氣流減少至少30%同時血氧飽和度降低4%以上或合併喚醒(arousal)。，若血氧飽和度不相關，那有可能是arousal的相關性較高，因為較少的入睡後清醒時間與較好的總體認知能力相關。
- 雖然血氧飽和度小於90%的睡眠時間和總體認知功能無關，但也可能是因為在輕度缺氧時(不需到氧飽和度小於90%)就已對大腦有影響，而且和血氧飽和度小於90%影響度相當。
- 由於這是社區研究，阻塞性睡眠呼吸中止的認定是用居家居家睡眠多項生理檢查來確認，而不是用問卷，也不是用症狀，所以找到有許多輕至中度阻塞性睡眠呼吸中止症的個案，這些人可能根本不會到醫院檢查，但研究結果顯示即使在輕至中度阻塞性睡眠呼吸中止也對總體認知功能有影響。
- 此研究最大的陷阱在於，這是一個partial的長期追蹤研究。用baseline的PSG檢查結果，但用之後5年間所得到的認知功能測驗結果做相關性分析，所以兩個檢查間隔時間不一，也不是每隔幾年定期追蹤的多次資料。
- 5個社區研究的平均年齡差異很大，骨折骨質疏鬆症研究（ Study of Osteoporotic Fractures, SOF）年齡最大，平均高達89歲，但人數最多(1791人)的社區動脈硬化風險（Atherosclerosis Risk in Communities, ARIC）研究平均年齡為62歲，這個年齡的人要看出認知功能變化可能需要更久的時間。