研究重要性
睡眠障礙被認為是中風和失智症的風險因素，但這些關聯是否具有因果性，以及治療睡眠障礙是否能降低中風和失智症的風險尚不確定。
研究方法
使用來自多中心人的數據集和睡眠特性及結果的全基因組關聯研究(GWASs)的數據。
分析了502,383名英國生物銀行參與者自報的睡眠測量數據，包括睡眠時長、失眠、生物鐘時型、午睡、白天打盹和打鼾。
重要結果
觀察性研究： 在控制了心血管風險因素後，失眠、白天午睡和打盹與任何中風的風險增加有關。幾乎所有睡眠測量都與失智症風險相關
孟德爾隨機化分析：只有基因預測的失眠與中風風險增加有因果聯繫，與失智症或小血管病變無關。
未來研究方向
需要更多研究來探討睡眠障礙修改對於失智症治療的潛在效益，特別是在考慮到可能的混淆干擾因素或逆因果關係的情況。
孟德爾隨機化分析在未來的研究中應用於更廣泛的睡眠障礙和神經系統疾病，以確定潛在的因果關係和治療目標。
Sleep Characteristics and Risk of Stroke and Dementia：An Observational and Mendelian Randomization Study
睡眠特性與中風和失智症風險：觀察性與孟德爾隨機化研究
文獻出處
背景
- 睡眠障礙與中風及失智症風險：睡眠障礙被認為是中風和失智症的因果風險因素。
- 睡眠時長與心血管疾病：研究報告指出，睡眠時長過短和過長都與整體心血管疾病死亡風險增加有關。
- 失眠與腦小血管病變風險：失眠與腦小血管病變(SVD)風險相關。
- 睡眠時長、失眠與失智症風險：睡眠時長過短和失眠都與失智症風險增加有關。
- 橫斷面研究的限制：大多數先前研究探討睡眠與中風及失智症的關聯均為橫斷面研究，導致因果關係的問題仍未解答。
- 可能的混淆因素：先前發現的與睡眠相關的聯繫可能由於吸煙和酒精等血管風險因素的混淆，或由於逆因果關係造成，即早期的腦血管疾病或失智症引起睡眠障礙。
- 因果關係的證據：可以通過評估基線風險因素是否預測中風和失智症發作的縱向研究，以及使用孟德爾隨機化(MR)方法獲得支持因果關係的證據。
研究目的
- 研究範圍與對象：針對超過500,000名來自英國生物資料庫的資料，進行了縱向分析，以探討睡眠特性對中風和失智症風險的影響。
- 睡眠測量指標：檢查六種不同的睡眠指標是否能預測中風（所有類型的中風、缺血性中風、腦出血）和失智症（所有原因的失智症、阿茲海默症、血管性失智症、額顳葉失智症）的發生。
- 淋巴系統破壞假說：最近的假設認為，腦淋巴系統的破壞可能在小血管病變的發生中扮演關鍵角色，而小血管病變是腦梗塞、腦出血和血管性失智症的主要原因，這暗示睡眠障礙可能特別增加SVD的風險。
- 腦影像研究：在40,000名有腦部影像的英國生物資料庫參與者中評估，睡眠指標是否與小血管病變的MRI特徵相關。
- 孟德爾隨機化分析：分析這些關聯的因果性質。
研究方法
研究族群
- 英國生物資料庫：英國生物資料俥是一個前瞻性的世代研究，共有502,383名參與者（年齡在40至69歲之間），於2006年3月至2010年10月期間，從英國全境22個中心招募。
評估項目
睡眠評估
透過觸摸屏問卷評估
包括睡眠時長、生物鐘型態（早晨/晚上型人）、白天小睡（全天分散的短時期睡眠）、失眠（夜間難以入睡或半夜醒來）、白天打盹（在清醒時段無法保持清醒和警覺）和打鼾等多項睡眠
- 中風和失智症
中風：所有類型的中風（AS）、缺血性中風、腦內血
失智： 所有原因的失智症、阿茲海默症、血管性失智症和額顳葉失智症。
- 臨床終點定義：這些臨床終點是基於基線評估後首次疾病診斷的記錄和追蹤期結束前的情況來定義的。
- 數據獲取方式：面談中自我報告以及鏈接到電子病例記錄和死亡證明來獲得。
- MRI
腦小血管病變：2014年，英國生物資料庫開始進行影像研究，對約100,000名參與者進行MRI掃描。截至本次分析時，已公開超過40,000名參與者的信息。已有中風病史的患者被排除在外。
白質高信號量: 將白質高信號（White Matter Hyperintensities, WMH）。總體積進行對數轉換。
DTI指標的主成分分析：測量擴散張量影像（diffusion tensor image, DTI）的指標，包括平均擴散性（ mean diffusity, MD）和分數各向異性（fractional anisotropy , FA）。共計算了48個FA和MD進行主成分分析，並使用每項分析的第一主成分作為摘要測量
PSMD計算：計算了骨架化平均擴散性（peak width of skeletonized mean diffusivity ，PSMD）的peak width峰寬。
大腦腦葉微出血 (lobar microbleeds, lobar MCBs) 體積：由放射科醫師進行了視覺評估，≤10 mm的出血被認定為微出血。
- 基因工具變量
使用睡眠指標相關基因作為工具變量：從英國生物資料庫參與者的公開分析中獲得h的全基因組關聯研究（GWAS）資料，用於睡眠時長（N = 446,118；78個位點）、生物鐘類型（N = 697,828；351個位點）、白天午睡（N = 452,633；123個位點）、白天打盹（N = 452,071；42個位點）和打鼾（N = 314,449；41個位點）。失眠（N = 2,365,010; 554個位點）。
結果變量統計資料：
中風： 從歐洲血統的參與者中獲得了中風和缺血性中風亞型的統計資料，這些資料來自GIGASTROKE聯盟，包括73,652名中風患者和1,234,808名對照組。
中風類型分析：任何類型中風（n = 73,652例）、缺血性中風（n = 62,100例）、心源性栓塞中風（n = 10,804例）、大動脈中風（n = 6,399例）和小血管中風（n = 6,811例）。
阿茲海默症的統計資料：從國際阿茲海默症基因組計劃（International Genomics of Alzheimer’s Project，IGAP）獲得（N = 21,982）。
小血管病變影像特徵的統計：從英國生物銀行和CHARGE聯盟的參與者中獲得了白質高信號（WMH）（N = 42,310）、FA（N = 17,663）和 MD（N = 17,467）的GWAS摘要統計
PSMD的統計：從目前未發布的GWAS獲得（N = 40,464）。
分析方法
橫斷面與縱向分析：
將族群、吸煙和飲酒習慣碼為二元。對於族群，將歐洲人編碼為“0”，所有其他族群編碼為“1”。
睡眠變量的二元重構：將睡眠類別變量（失眠、生物鐘型、午睡、打盹）也重構為二元結果。
睡眠指標與小血管病變影像標記的關聯：
線性回歸模型： 在橫斷面分析中檢查睡眠指標與SVD影像標誌（WMH、FA、MD、PSMD）之間的關聯。
WMH進行了對數轉換，並將連續結果重新縮放為平均值為0，標準差為1。
主要分析：只控制了年齡、性別和族群。
次級分析：控制了血管風險因素和其他潛在混淆因素（年齡、性別、族群、體質指數、血壓治療、收縮壓、舒張壓、第2型糖尿病、吸煙、飲酒、膽固醇和社交剝奪指數）。
敏感性分析：進一步調整了重度抑鬱症和非典型抗精神病藥物使用情況。
縱向分析：進探討睡眠指標是否預測中風和失智症的發生。
排除了所有在基線評估前己發生的病例。
Cox風險回歸模型：檢查睡眠變量與發生中風和失智症的風險。主要分析中控制了年齡、性別和族群。
次級分析：控制血管風險因素和潛在混淆因素。
敏感性分析：進一步調整了重度抑鬱症和非典型抗精神病藥物使用，並排除了在基線評估後1年內發生的所有目標結果。
主要分析：使用雙樣本逆變異數加權單變量孟德爾隨機化分析（inverse-variance weighted univariable MR，IVW-MR）。
在歐洲血統個體中，從1000 Genomes Project第三階段發布的結果中選擇與睡眠指標在全基因組顯著性水平（p < 5 × 10^−8）相關聯的獨立遺傳變異（r2 < 0.01）。
敏感性分析：
放寬逆變異數加權孟德爾隨機化（IVW-MR）方法背後的嚴格假設:包括加權中位數估計器、簡單和加權模式基估計器、MR-Egger回歸，以及MR多功能性殘差和異常值（MR-PRESSO）方法。
進行MR多樣性測試：檢查MR-Egger回歸中的截距項，以評估結果是否受到方向性水平多功能性的影響。對於顯著結果，進行反向孟德爾隨機化以檢查是否是結果導致了暴露。執行MR-PRESSO扭曲和異常值測試。
統計軟體：所有觀察性分析均使用Python 3.92進行；孟德爾隨機化分析則在R v4.2.0中使用TwoSampleMR和MR-PRESSO包進行。
多重分析校正：應用了FDR校正，設定顯著性閾值為0.05。
結果
參與者基本特徵
- 參與者總數：來自英國生物資料庫502,383名參與者
- 平均年齡56.5歲（標準差8.1年）；54.4%為女性，94.6%為白人。
睡眠指標與中風及失智症關聯：縱向分析
- 追蹤時間：中風的追蹤年數中位數為13.07年，失智症為13.08年。
- 追蹤期間發生病例：
- 中風：追蹤期間有10,434例（2.07%）發生新發中風，8,785例（1.7%）為缺血性中風，1,859例（0.37%）為腦內出血（ICH）。
- 失智：追蹤期間有7,668例（1.5%）為所有原因失智症，3,273例（0.6%）為阿茲海默症（AD），1,736例（0.34%）為血管性失智症，以及264例（0.05%）為額顳葉失智症。
睡眠指標與失智的相關性
- 所有原因失智症：除失眠外的所有睡眠指標都與所有原因失智症相關。調整血管風險因素後，與所有原因失智症的所有關聯仍然在統計上顯著
- 血管性失智症：除了打鼾外的所有睡眠指標與血管性失智症相關。在調整血管風險因素後，白天打盹與血管性失智症的關聯有所減弱，但仍然在統計上顯著
- 阿茲海默症：失眠與打鼾與阿茲海默症顯著相關，在調整心血管風險因素此顯著關聯仍然存在。
- 睡眠指標與中風的相關性
- 失眠、生物鐘型、白天午睡與白天打盹與所有類型中風和所有缺血性中風有強烈關聯。
- 調整血管風險因素後：只有失眠、白天午睡和白天打盹與所有類型中風和所有缺血性中風顯示出弱相關（
- 敏感性分析：不影響任何顯著性水平。
睡眠指標與腦小血管病變MRI標記的關聯：橫斷面分析
- 白天午睡與較高白質高信號WMH相關：在調整性別、年齡和族群後，白天午睡與較高的白質高信號（WMH）相關（勝算比[OR] 1.99, 1.95–2.03]），FA（OR 1.24 [1.14–1.35],），MD（OR 1.17 [1.07–1.27]）和 PSMD（OR 1.05 [1.03–1.07]）。
- 失眠與打鼾與FA相關：失眠（OR 1.16 [1.06–1.27]）和打鼾（OR 0.97 [0.78–0.93]）。
- 生物鐘型和打鼾與MD相關：生物鐘型（OR 0.89 [0.81–0.97],）和打鼾（OR 1.12 [1.03–1.22],）。
- 調整血管風險因素後：午睡與WMH（OR 1.05 [1.03–1.07],）、FA（OR 1.13 [1.04–1.23]）、MD（OR 1.14 [1.05–1.24]）和PSMD（OR 1.03 [1.02–1.05]）顯示出強烈的弱關聯證據。
- 晚間生物鐘型人群MD較高：晚間生物鐘型的人更可能有較高的MD（OR 0.9 [0.83–0.98], p = 0.017）。
- 敏感性分析：進一步調整重度抑鬱症和非典型抗精神病藥物使用後，結果類似。
孟德爾隨機化分析結果
- 孟德爾隨機化分析中睡眠指標與中風和失智症的相關性
- 午睡和打盹與中風和失智症的關聯：
- 基因決定的午睡和打盹與大動脈中風風險較高相關（午睡的OR 1.90 [1.04–3.47], p = 0.035；打盹的OR 3.47 [1.09–16.57], p = 0.037），但在偽發現率(FDR)校正後結果不再顯著。
- 基因決定的午睡和打盹與所有類型中風、缺血性中風、小血管中風、神經影像學確認的腔隙性中風、心源性栓塞中風均無顯著關聯（所有p > 0.2）
- 和阿茲海默症無顯著關聯（p > 0.2）
- 失眠與中風和失智症的關聯：
- 經FDR校正後，與所有類型中風(AS)風險增加（OR 1.27 [1.10–1.47], p = 0.00072）和缺血性中風(AIS)風險增加（OR 1.31 [1.13–1.51], p = 0.0003）
- 與小血管中風顯著相關（OR 1.56 [1.03–2.36], p = 0.03），但在FDR校正後不再顯著。
- 逆因果關係觀察：對於所有類型中風（p = 0.56）和缺血性中風（p = 0.19）均未觀察到逆因果關係
- 午睡和打盹與中風和失智症的關聯：
孟德爾隨機化分析與腦小血管 MRI標記的相關性
- 睡眠指標與WMH、FA或MD的不相關：任何睡眠指標與白質高信號(WMH)、分數各向異性(FA)或平均擴散性(MD)之間均無統計學上的顯著關聯。所有其他結果也不具統計學意義。
- MR-PRESSO distorsion 測試失眠與中風相關：失眠與所有類型中風之間有1個異常值，以及失眠與缺血性中風之間有2個異常值。經異常值校正後的結果仍然具有統計學意義（所有類型中風 OR 1.28 [1.17–1.49], p = 0.0006；缺血性中風 OR 1.32 [1.14–1.53], p = 0.0002）。
研究優點與限制
研究優點
- 大樣本分析：利用英國生物資料庫分析了大量特徵明確且有長期追蹤的個體，其中超過40,000人有腦部MRI掃描數據可用。
- 觀察性與孟德爾隨機化分析結合：結合觀察性分析和孟德爾隨機化分析來描述關聯性質並評估因果關係，增加了研究發現的可靠性。
- 多目標綜合性分析：相較於先前的研究，本研究樣本量大，使用多個睡眠變量作為暴露因素，並包括中風、失智症和腦小血管疾病影像標記等多個結果變量，可能提供機制性見解。
研究限制
- 睡眠指標來自自報問卷：大多數睡眠指標來自自報問卷。英國生物資料庫最近公開以攜帶式工具測量的睡眠數據，包括睡眠時長測量，提供了更精確的、不受回憶偏差影響的睡眠測量。未來研究應使用這些數據並與本研究結果進行比較。
- 孟德爾隨機化分析的能力可能受限：用於睡眠指標和結果的遺傳關聯數據集至少部分來自英國生物資料庫，這種參與者的重疊可能導致了一定程度的過度擬合和弱工具偏差。但雖然GIGASTROKE包含了來自英國生物資料庫的12%中風案例，但先前排除重疊參與者的孟德爾隨機化研究獲得了與主要分析相似的結果，表明由於各自研究的大樣本量，樣本重疊導致的偏差預期非常小。
- 缺乏足夠大的失智症遺傳關聯數據集：由於缺乏足夠大的失智症遺傳關聯數據集，我們僅能使用IGAP的阿茲海默症基因數據進行孟德爾隨機化分析；未來工作應當在這些數據可用時，對包括血管性失智症和額顳葉失智症在內的其他類型失智症進行孟德爾隨機化分析。
- 水平多功能性和逆因果關係的技術限制：儘管進行了敏感性測試，孟德爾隨機化結果可能仍受到水平多功能性和逆因果關係的影響。
- U形關係可能未被孟德爾隨機化檢測到：如果關係呈U形，孟德爾隨機化可能未能檢測到這些關係。
結論
- 縱向分析睡眠與中風的相關性：
- 失眠、生物鐘型、白天午睡、白天嗜睡和打鼾與所有類型中風，缺血性中風有關。
- 調整混淆因素和血管風險因素後，失眠、白天午睡和打盹和所有類型中風，缺血性中風的關聯減弱但仍統計顯著。
- 孟德爾隨機化分析確認了失眠與中風的關聯。
- 縱向分析睡眠與所有原因失智症的相關性：
- 睡眠時長、生物鐘型、白天午睡、白天嗜睡和打鼾與所有原因失智症有關，
- 調整血管風險因素後，只有與白天嗜睡的關聯保持統計顯著，這表明睡眠指標與失智症風險之間的關係可能由血壓、吸煙和飲酒等傳統心血管風險因素介導。
- 縱向分析失眠與阿茲海默症風險降低的關聯：
- 在縱向分析中發現失眠與AD風險降低有統計顯著關聯
- 但孟德爾隨機化分析未發現因果關聯，顯示基因決定的失眠與阿茲海默症風險增加的關聯在統計上不顯著。儘管分析已調整了廣泛的潛在混淆因素和血管風險因素，但仍可能存在其他混淆因素導致縱向分析中觀察到的關聯。
睡眠與腦小血管病變相關性横斷性研究
- 與腦小血管病變關聯的睡眠指標：
- 在控制心血管風險因素後，關聯性下降但仍持續存在，
- 白天午睡與WMH和所有DTI測量在調整血管風險因素後仍然相關，
- 打鼾與兩種擴散性測量MD和PSMD相關。
- 但此該分析是橫斷面的，需要在縱向研究中復制以減少混淆風險。
- 與腦小血管病變關聯的睡眠指標：
探究因果關係的孟德爾隨機化分析
- 基因決定的失眠與中風風險相關：基因決定的失眠與中風和缺血性中風風險有因果關聯。
- 基因決定的白天午睡、嗜睡和打鼾與中風、失智症無因果關係：表明這些關係可能受其他變量的混淆。
- 基因決定的失眠與腦小血管病變的影像標記無因果關係。
- 逆因果關係的可能性：不能排除逆因果關係的可能性，即中風倖存者或小血管疾病患者出現增加的白天嗜睡和午睡的症狀
個人想法
- 上星期剛介紹過孟德爾隨機化分析，此研究剛好就顯示出了一般分析，即使在控制可能的影響因素後的結果，和孟德爾隨機化分析的結果還是有可能不同。
- 此研究中最明顯的部分是，其實之前就一直在提睡眠和失智的因果關係是否正確，是睡眠不好造成失智，還是因失智早期腦中的變化在還沒造成明顯認知功能的衰退之前就已經造成了睡眠異常，此研究顯在在經過孟德爾隨機化分析後h所有的睡眠相關指標與所有類型失智症及阿茲海默症都不相關，所以其可能有逆因果關係的可能性。
- 而睡眠指標和中風的相關性則可能是受心血管危險因子的影響較大。
- 不過此研究中睡眠相關基因不知是否和失智或中風的基因，尤其是血管危險因子的基因相關，這也是孟德爾隨機化分析中常見可能出錯的部分。