阿茲海默症的診斷一直以來都是個難題，傳統的診斷方法，像是澱粉樣蛋白正子斷層掃描和腦脊液生物標記，不僅昂貴，而且還需要侵入性操作。但現在，血液生物標記的出現，為阿茲海默症的診斷帶來了一線曙光！但臨床上到底要如何來應用這個診斷工具呢？
重點提問：
1. ：血液生物標記在臨床上該如何應用呢？
2. ：血液生物標記如何作為分流工具？
3. ：血液生物標記如何作為確認工具？
4. ：如何在初級醫療機構中實施血液生物標記檢測？
5. ：如何在次級醫療機構中實施血液生物標記檢測？
6. ：血液生物標記檢測有什麼好處？
Recommendations for clinical implementation of blood-based biomarkers for Alzheimer's disease
文獻出處
背景
阿茲海默症的現況與挑戰
- 疾病負擔：
- 美國 65 歲以上人口中，約 22% 有輕度認知障礙 (MCI)，高達 10% 患有失智症。
- 阿茲海默症 (AD) 是最常見的失智症原因，佔所有失智症病例的 60%-80%。
- 疾病特徵：
- AD 的特徵是腦部特定區域中出現由異常類澱粉 β (Aβ) 蛋白組成的細胞外斑塊、由異常高度磷酸化 tau 蛋白組成的神經纖維纏結，以及神經元退化。
- AD 病理變化在認知症狀出現前幾十年就已發生。
- 隨著疾病進展到症狀期，患者會先出現輕度認知障礙，然後轉變為 AD 失智症。
- 診斷挑戰：
- 高達 92% 的輕度認知障礙患者在初級基層醫療機構中未被診斷或誤診。
- 失智症病例也經常延誤診斷，部分原因是初級醫療的認知篩檢有限，且缺乏兼具時間和成本效益的診斷工具。
- 美國失智症專科醫師短缺，許多患者無法獲得專科診療，即使轉診也需長時間等待（例如，根據簡易的認知測驗評估轉診後，等待時間約為 56 個月）。
- 由於大多數 AD 神經影像學或腦脊髓液 (CSF) 生物標記檢測都在專科醫療機構（即二級或三級醫療機構）進行，因此只有一小部分認知障礙患者能接受到此類檢測。
疾病修飾療法 (Disease modifying treatments, DMTs) 的問世與影響
- DMTs 的作用機制和適應症：
- DMTs 可透過作用於潛在的病理生理機制來減緩 AD 的臨床進展。
- Lecanemab 是第一個獲得美國 FDA 傳統批准的 DMT，其次是 Donanemab，目前還有其他藥物正在開發中。
- 這些新療法透過降低腦部類澱粉含量來發揮作用，適用於早期症狀性 AD 患者，包括 輕度認知障礙和輕度 AD 失智症。
- 類澱粉病理學確認的需求：
- 由於這些療法針對的是 Aβ 的聚集可溶性和不可溶性形式，因此在開始治療前需要透過生物標記確認類澱粉病理學。
- 對生物標記檢測的需求激增：
- 隨著這些 DMTs 在臨床實務中得到越來越廣泛的應用，對生物標記檢測以促進 AD 及時診斷的需求預計將大幅增加。
傳統生物標記方法的局限性
- 傳統方法：
- 確認 AD 病理學的傳統生物標記方法包括使用類澱粉結合放射性示蹤劑的正子斷層掃描 (PET) 或腰椎穿刺以收集腦脊髓液來測量 Aβ 和 tau 的濃度。
- 傳統方法的缺點：
- PET 和 CSF 生物標記有許多缺點，包括成本高、取得管道有限，以及侵入性，使其不適合廣泛用於各種醫療機構中，以診斷一般人群的 AD。
血液生物標記 (BBM) 的優勢
- 新興替代方案：
- AD 的 BBM 檢測提供了一種有前景的替代方案。
- 血液生物標記BBM 的優點：
- 這些檢測成本更低、更容易取得、更容易被患者接受，並且更適合連續採集以監測疾病進展。
- 在目前可用的生物標記方法中，BBM 可能是唯一能夠滿足 DMTs 可能帶來的診斷需求的類別。
方法
CEOi 血液生物標記 (BBM) 工作小組的成立背景和目標
- 成立背景：
- CEOi 在 US Against Alzheimer’s 的支持下，於 2022 年啟動了 BBM 工作小組。
- 這項計畫旨在為美國症狀性阿茲海默症 (AD) 患者提供更簡單、更及時、更準確的診斷體驗。
- 此外，將 BBM 整合到臨床實務中，可以加速 AD 診斷過程，並讓符合條件的患者更快獲得疾病修飾治療 (DMTs)。
- 關注症狀性患者的原因：
- 目前 DMTs 僅被批准用於認知障礙和類澱粉病理學患者。
- AD BBM 檢測在無症狀人群中的預測價值尚不清楚。
- 在認知未受損的個體中診斷 AD 病理學的倫理問題需要進一步研究。
- 主要目標：
- BBM 工作小組制定了兩個主要目標：
- 定義 BBM 檢測的最低可接受性能標準。
- 為臨床實務提供實施建議。
- BBM 工作小組制定了兩個主要目標：
BBM 檢測的預期用途和最低性能標準
- 預期用途：
- BBM 檢測的兩種預期用途：分流和確認類澱粉病理學。
- 分流：陰性 BBM 檢測結果表示不太可能存在類澱粉病理學，從而促使進一步評估非 AD 引起的認知障礙。陽性結果表示類澱粉病理學的可能性增加，需要使用更準確的檢測方法進行進一步檢測。
- 確認類澱粉病理學：陽性檢測結果可識別類澱粉病理學，而無需進行第二次檢測。
- BBM 檢測的兩種預期用途：分流和確認類澱粉病理學。
- 最低性能標準：
- AD BBM 檢測的最低性能建議先前已發表。
- BBM 檢測必須在其預期使用環境中達到足夠的性能，這一點至關重要。
臨床實施途徑的共識建議
- 兩種途徑：
- 共識建議包含兩條臨床實施途徑：
- 一條用於分流的 BBM 檢測。
- 另一條用於確認類澱粉病理學。
- 共識建議包含兩條臨床實施途徑：
- 分流途徑：
- 整合用於分流的 BBM 檢測反映了當今的情況，其中準確度達到要求的 BBM 檢測可用作確認性生物標記檢測確認類澱粉病理學之前的初步工具。
- 確認類澱粉病理學途徑：
- 第二條途徑描述了一種新興的情況，其中 BBM 檢測達到最低可接受性能，可以在沒有後續檢測的情況下確認類澱粉病理學。
實施途徑的局限性
- 局限性：
- 實施這些途徑的局限性包括：
- 缺乏評估認知障礙的一致建議。
- 需要對 BBM 檢測性能進行教育。
- BBM 在不同人群中性能的證據不足。
- 未來直接面向消費者的檢測方法的潛在影響。
- 倫理方面的考慮因素，例如患者決定是否接受 BBM 檢測的權利、獲取檢測結果的權利和保密性。
- 實施這些途徑的局限性包括：
臨床實施路徑：血液生物標記 (BBM) 檢測作為評估疾病修飾治療 (DMT) 資格的分流工具
途徑概述
分流情境下，BBM 檢測陰性結果表示個體不太可能存在可檢測到的腦類澱粉蛋白病變。
陽性結果表示類澱粉蛋白病變的可能性更高，從而促使轉診至次級醫療機構進行進一步評估，並考慮進行第二次更準確的檢測（即類澱粉蛋白 PET 或腦脊髓液 (CSF)）以確認類澱粉蛋白病變。
在初級醫療機構中，建議對年齡通常≥55 歲的患者進行分流 BBM 檢測，次級醫療機構中沒有建議的年齡限制。
出現認知症狀的患者
流程起始
- 流程始於患者在初級醫療機構中出現認知問題。
病史收集和身體檢查
- 醫療專業人員收集患者的病史（認知問題史、睡眠和情緒變化、既往病史、家族史、社會史 [例如酒精/藥物使用]、藥物和系統回顧），並進行身體檢查。
認知障礙的可能原因
- 無論 AD 被認為是認知障礙原因的風險如何，初級醫療機構人員都應考慮認知障礙的其他可能病因，以及患者的藥物或慢性病是否可能導致或加重認知症狀。
確定是否需要初步檢查和阿茲海默症AD的疑慮程度
評估認知症狀
- 醫療專業人員 應評估患者是否具有需要進一步評估的客觀認知症狀
- 如果沒有客觀認知症狀，或患者拒絕進一步檢查，則不應進行額外的後續追蹤。
- 可以建議患者在 6 到 12 個月後重新評估，如果認知症狀持續存在的話。
- 如果患者有客觀認知症狀，並且願意接受進一步檢測，則應啟動初步檢查。
初步檢查
- 初步檢查應包括認知篩檢、憂鬱症或神經行為篩檢，以及常規血液檢查，以評估潛在的可治療認知障礙原因（例如維生素 B12 缺乏症、甲狀腺異常）。
確定阿茲海默症風險
- 在審查初步檢查結果後，應根據當地臨床和實務標準確定患者的 AD 風險水平。
- 如果懷疑 AD 是認知障礙的原因，HCP 應與患者和照護夥伴討論結果，確保他們有興趣繼續進行檢查，然後再繼續。
- 相反，如果認為患者的認知障礙不是由 AD 引起的，則應評估患者認知障礙的非 AD 原因。
在初級或次級醫療機構進行 BBM 檢測
檢測機構的選擇
- 此選擇取決於初級醫療機構的醫療專業人員對判讀和揭露 BBM 檢測結果的舒適程度，以及專科照護的等待時間。
- 如果醫師能够熟練判讀 BBM 檢測結果，則可以在初級醫療機構中進行分流 AD BBM 檢測。
- 也可以同時或依序進行結構性神經影像學檢查，例如腦部磁振造影 (MRI) 或電腦斷層掃描 (CT)。 [
- 預計 BBM 檢測將比結構性影像學檢查更容易取得，因此 BBM 檢測結果可能更快獲得。因此，有些患者可能會選擇在此階段放棄神經影像學檢查。
血液生物標記BBM 檢測後的評估
- BBM 檢測後，醫療人員應根據患者的年齡和臨床症狀評估 AD 的疑慮程度（更高或更低）。
- 例如，年齡≥65 歲且具有典型 AD失憶型臨床症狀（由於不可逆或生物學原因，包括明確的客觀認知障礙證據）的患者將被歸類為對 AD 的疑慮程度更高。
- 對於 AD 疑慮程度更高且 BBM 檢測結果呈陽性的患者，醫療䝷、患者和照護夥伴可以共同決定是否前往次級醫療機構進行額外評估，以確認類澱粉蛋白病變並評估 DMTs 的資格。
- 如果 AD 疑慮程度高的患者的 BBM 檢測結果呈陰性，應考慮將其轉診至次級醫療機構進行額外評估，包括考慮非 AD 失智症。
- 對於 AD 疑慮程度更低且 BBM 檢測結果呈陽性的患者，結果的判讀取決於用於確定 AD 低風險的依據，例如患者的年齡和症狀。應考慮假陽性的潛在原因，例如 AD 的事前機率較低，或存在可能影響 BBM 水平的合併症和相關藥物。
- AD 疑慮程度更低且 BBM 檢測結果呈陰性的患者可能被認為不符合 DMT 資格，建議同時評估非 AD 原因。
BBM 檢測的陰性預測值
- 重要的是，在此步驟中用於分流疑似類澱粉蛋白病變患者的 BBM 檢測應具有較高的陰性預測值 (NPV；定義為 BBM 檢測結果呈陰性的患者在使用驗證參考標準檢測時也呈陰性結果的可能性)，以便高度確信檢測結果呈陰性的個體確實是類澱粉蛋白陰性。
重新評估
如果經過額外考慮後對 AD 的疑慮增加，可以在 6 到 12 個月後重複進行 BBM 檢測。
轉診至次級醫療機構
- 如果醫療人員無法熟練判讀和揭露 BBM 檢測或神經影像學結果，建議直接轉診至次級醫療機構。
次級醫療機構評估
轉診至次級醫療機構的兩種情況
- 第一，如果在初級醫療機構進行 BBM 檢測（有或沒有 MRI/CT 掃描）後，對 AD 的疑慮仍然存在。
- 第二，如果患者直接轉診至失智症專科醫師，而沒有接受 BBM 檢測。
次級醫療機構的評估
- 在次級醫療機構中，失智症專科醫師應首先進行額外的檢查，例如更詳細的病史和檢查、認知測試和神經影像學檢查（即如果之前未在初級醫療機構中進行 MRI/CT 掃描）。
- 如果結果顯示認知症狀可能與 AD 無關，患者可能會接受非 AD 原因的進一步評估。
- 如果結果顯示與 AD 相關的認知症狀，失智症專科醫師可以進行分流 AD BBM 檢測（如果之前未在初級醫療機構中進行）。
確認性生物標記檢測
- BBM 檢測結果呈陽性後（在初級或次級醫療機構中進行），失智症專科醫師可能會與患者討論接受確認性生物標記檢測如amyloid PET或腦脊髓液檢查以確認是否存在類澱粉蛋白病變。
- 如果 BBM 檢測結果呈陰性，進一步的評估應側重於識別認知症狀的非 AD 原因。
載脂蛋白 E (APOE) ε4 狀態
- 對於生物標記確認的類澱粉蛋白病變且符合 DMTs 資格標準的患者， 失智症專科醫師可能會討論確定 APOE ε4 狀），以便更全面地討論與 DMTs 相關的風險和益處。
確定符合 DMTs 資格標準的患者的 APOE ε4 狀態
確定 APOE ε4 狀態
- 在通過生物標記檢測確認類澱粉蛋白病變後，建議確定符合 DMTs 資格標準的患者的 APOE ε4 狀態。
APOE ε4 同合子：可能會增加副作用的風險，包括與目前可用的 DMTs 相關的類澱粉蛋白相關影像學異常 (ARIA)。
基因諮詢
- 重要的是，如果確定了 APOE ε4 狀態，失智症專科醫師應將結果告知患者，並提供基因諮詢。
- 如果未評估 APOE ε4 狀態，應告知患者無法確定他們是否可能面臨更高的 ARIA 風險。
與患者及其照護夥伴討論 DMTs 的風險和益處
討論風險和益處
- 失智症專科醫師應與符合條件的患者及其照護夥伴一起審查 DMTs 的風險和益處（根據患者的 APOE ε4 狀態，如果有的話），並說明治療後監測的頻率。
DMT 處方
- 處方 DMT
- 如果患者符合 DMT 的資格標準，並且患者和照護夥伴提供了知情同意，則可以開立 DMT 處方。
臨床實施路徑：血液生物標記 (BBM) 檢測確認類澱粉蛋白病變
路徑概述
- 在初級醫療機構中，符合最低可接受性能標準的 BBM 檢測（用作確認性檢測）適用於年齡通常≥65 歲的患者，前提是在評估患者的疾病和臨床表現後，懷疑 AD 是認知障礙的病因。
- 此年齡指南考慮到年輕患者中類澱粉蛋白病變的可能性較低，以及針對此人群的 BBM 檢測研究有限。
- 在次級醫療機構中，確認性 BBM 檢測將在失智症專科醫師進行全面評估後進行，沒有建議的年齡限制。
- 在此途徑中，BBM 檢測結果呈陽性可識別類澱粉蛋白病變，而無需進行第二次檢測。
初級醫療機構的流程
- 當 BBM 檢測在初級醫療機構中進行時（圖 1，步驟 3），結果呈陽性的患者可能會直接轉診至次級醫療機構，以進一步評估 DMT 的資格。
- 結果呈陰性的患者將被視為不符合 DMT 資格，並同時評估認知症狀的非 AD 原因。
次級醫療機構的流程
- 在次級醫療機構中，經過全面檢查後，BBM 檢測結果呈陽性會促使確定 APOE ε4 狀態，然後與符合資格標準的患者詳細討論 DMTs 的風險和益處。
- 結果呈陰性會促使評估症狀的非 AD 原因，並考慮適當的治療措施。
- 符合條件的患者及其照護夥伴在提供知情同意後，可能會獲得 DMTs 處方。
結論
類澱粉蛋白病變確認的重要性
- 在開始 AD 的疾病修飾治療 (DMTs) 之前，需要確認類澱粉蛋白病變。
血液生物標記 (BBM) 檢測的優勢
- BBM 檢測提供了一種有前景的解決方案，可以解決臨床實務中引入 DMTs 後，預期 AD 生物標記檢測需求激增的問題。
- 這些檢測可以透過在確認性生物標記檢測之前對患者進行分流，減輕專科照護機構的負擔。
- 此外，隨著 BBM 檢測的不斷發展，預計它們將達到一定的準確度，在某些情況下可以消除對第二次生物標記檢測的需求
- BBM 檢測的益處
- 將 BBM 整合到臨床實務中，可以讓符合條件的患者更快獲得 DMTs。
重點問與答
1. ：血液生物標記在臨床上該如何應用呢？
答：全球執行長阿茲海默症倡議組織 (CEOi) 的血液生物標記 工作小組提出了兩大應用方向：
分流：透過血液生物標記檢測，可以先篩選出不太可能罹患阿茲海默症的患者，將他們轉介到其他專科，而血液生物標記檢測結果為陽性的患者，則需要進一步接受更精確的檢測，來確認是否真的罹患阿茲海默症。
確認：未來，隨著血液生物標記檢測技術的發展，準確度越來越高，或許可以直接透過血液生物標記檢測來確認是否罹患阿茲海默症，而不需要再進行其他檢測。
2.血液生物標記如何作為分流工具？
答：血液生物標記檢測可用於識別不可能有澱粉樣蛋白病變的個體，將其轉介至其他專科以進行進一步評估。如果血液生物標記檢測結果為陽性，則建議使用更準確的檢測方法（如澱粉樣蛋白正子斷層掃描或腦脊液生物標記）來確認澱粉樣蛋白病變。
3. ：血液生物標記如何作為確認工具？
答：隨著技術的進步，未來準確度足夠高的 BBM 檢測可用於確認澱粉樣蛋白病變，而無需進行第二次檢測，大幅簡化診斷流程。
4. ：如何在初級醫療機構中實施血液生物標記檢測？
答：初級醫療機構會先進行認知評估，例如使用簡易的認知測驗量表。若認知評估結果異常，則進行 BBM 檢測。
- 若血液生物標記檢測結果為陰性，則表示不太可能罹患阿茲海默症，建議轉介至其他專科進行評估。
- 若血液生物標記檢測結果為陽性，則建議轉介至次級醫療機構進行更精確的檢測，以確認是否罹患阿茲海默症。
5. ：如何在次級醫療機構中實施血液生物標記檢測？
答：次級照護機構的專科醫師會進行更全面的評估，包括病史、神經學檢查、認知測試和腦部影像學檢查等，以確認診斷。若診斷結果顯示很有可能為阿茲海默症，
–若是之前無做過血液生物標記，仍可先進行血液檢查。
–若檢測結果是陽性，則使用類澱粉蛋白正子斷層掃描 (PET) 或腦脊液生物標記等方法進行類澱粉蛋白確認性檢測。
–根據類澱粉蛋白檢測結果和臨床評估，醫師會制定合適的治療方案，例如疾病修飾療法 。
–若符合接受抗類澱粉疾病修飾療法，建議再加入APOE基因型檢測。
6. ：血液生物標記 檢測有什麼好處？
答：血液生物標記檢測可以簡化診斷流程，讓更多患者能夠及早接受診斷和治療。此外，血液生物標記檢測也能幫助醫師更精確地篩選出適合接受疾病修飾療法的患者，提升治療效果。
個人感想
- 其實以目前台灣的狀況而逼，如仃有臨床可用的血液是第一步。
- 之前另一篇文章 “共識標準：血液生物標記在阿茲海默症中的標準化要求為何？“先定羗檢測要達到何種標準，才是一個合格的檢測。
- 這一篇延伸上一篇的概念，更直接的訂定出在初級和次級單位要如何使用血液檢測。
- 在初級醫療單位主要是用來分流，決定是否要轉診。
- 在次級醫療單位主要是用來確診之後決定是否要和病人討論接受疾病修飾治療，所以APOE成為了也必需要檢查的項目。
- 無症狀，無意願者，是不用做阿茲海默症確診的血液檢測的。