重要提問

• probable LATE 和 AD 在各項認知評估上，差異落在哪些測驗？

• 在沒有 TDP-43 生物標記的情況下，「probable LATE」這個臨床標籤底下可能混著哪些病理？

• 平均退化速度很慢的族群，未來的治療試驗要怎麼設計才看得出療效？

• 類澱粉檢查陰性的失憶病人，在抗類澱粉藥物時代該被放在哪個位置？

Disease progression in probable limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy

文獻出處

Moss C, Yu L, Arfanakis K, Sood A; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Disease progression in probable limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy. Alzheimers Dement. 2026 Nov;22(11):e71954. doi: 10.1002/alz.71954. PMID: 42989530.

背景

LATE 只能靠解剖確診，生前要靠排除

• LATE 的病理與臨床表現
  • Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy（LATE）是 TDP-43 蛋白在內側顳葉堆積，造成明顯海馬萎縮的神經退化疾病。
  • 臨床上以記憶喪失表現，和失憶型阿茲海默症（Alzheimer’s disease, AD）很像。
  • 單純的 LATE 沒有 Aβ 與 tau 病理，但兩者常同時存在，要到解剖才看得出是混合病理。
• LATE 的認知特徵
  • 早期以情節記憶受損為主，即時記憶相對保留；語言、知覺、執行功能通常到後期才受影響。
  • 和 AD 相比，LATE 病人在初次評估時認知障礙較輕，各項神經心理測驗分數也較高。
• TDP-43 與海馬萎縮
  • 生前 MRI 與死後病理對照的研究顯示，TDP-43 與較小的海馬體積獨立相關，也和較快的海馬萎縮速度有關。
• 診斷的困難
  • Neumann 等人在 2006 年首次描述海馬的 TDP-43 內含體，LATE 的共識診斷準則到 2019 年才發表。
  • 確定診斷需要解剖確認內側顳葉的 TDP-43 與神經元流失，目前沒有 TDP-43 的生物標記。
  • 臨床上能做的，是用類澱粉 PET 或 CSF 排除 AD，再配合 MRI 的海馬萎縮來判斷。

Wolk 準則讓 probable LATE 可以在生前診斷

• 三個主要條件
  • Wolk 等人 2025 年提出 probable LATE 的臨床準則，三個主要條件是：認知受損、海馬體積減少、CSF 或 PET 沒有 Aβ 病理。
  • 這套準則分不出 LATE 合併 AD 的混合病例，但可以把 probable LATE 和 AD 區分開。
• 文獻缺口
  • 病理確診 LATE 的病程已有記錄，但依 Wolk 準則定義的 probable LATE，病程的研究很少。
  • Groot 等人 2026 年在記憶門診開始把這套準則操作化。
• 研究目的
  • 這篇用美國的 ADNI 世代，比較 probable LATE、AD 與認知正常者（cognitively normal, CN）的認知退化速度，比前人多加了 CN 這個對照組。
  • 作者想證明 probable LATE 的病程模式有別於 AD 與正常老化，支持它成為一個臨床診斷。

資料與方法

參與者：從 2,431 人篩到 108 人

這一段說明三組人是怎麼一步步篩出來的（Figure 1）。

• 資料來源
  • Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative（ADNI）。ADNI4 還在進行，分組只用 ADNI2 與 ADNI3 的資料，因為分組需要的影像只有這兩期有。
  • 分組完成後，納入每個人從 ADNI1、ADNIGO、ADNI2 到 ADNI3 所有的縱貫認知評估。
• 篩選流程
  • ADNI 共 2,431 人，同時有 MRI、Aβ PET、tau PET 且通過品質管制的有 789 人。
  • 排除有其他明確失智診斷者（血管性失智、帕金森失智、物質濫用等）45 人，剩 744 人。
  • 依 Aβ 與 tau 狀態分成 A+T+ 146 人、A−T− 392 人；A+T− 193 人與 A−T+ 13 人不納入。
  • A−T− 再依 ADNI 診斷分成 CN 255 人、MCI 或失智 137 人。
• 分組的時間點
  • 分組用的是最接近每個人最近一次 Aβ PET 時的資料。

三組怎麼定義？海馬體積四分位是關鍵

三組都用海馬體積的四分位來切，目的是減少共病理造成的混雜。

• probable LATE 組
  • 依 Wolk 準則：Aβ 與 tau PET 都陰性，海馬體積在最低四分位，以失憶表現，最近一次 Aβ PET 當時或之前的 ADNI 研究診斷為 MCI 或失智。
  • 符合的有 35 人，排除追蹤評估少於 2 次的 3 人，最後 32 人。
• CN 組
  • Aβ 與 tau PET 都陰性，海馬體積在最高四分位，ADNI 研究診斷為認知正常。
  • 符合的有 65 人，排除追蹤評估少於 2 次的 17 人，最後 48 人。
• AD 組
  • Aβ 與 tau PET 都陽性，ADNI 診斷為 MCI 或失智，海馬體積在最高四分位。
  • A+T+ 146 人中排除 CN 26 人、海馬在下 75% 的 87 人，剩 33 人，再排除缺追蹤資料的 5 人，最後 28 人。
  • 作者的理由是排除合併 LATE 或海馬硬化（hippocampal sclerosis, HS），盡量留下相對單純的 AD。
  • 作者也承認，這樣可能挑到內側顳葉侵犯較輕的 AD。即使取最高四分位，AD 組的海馬仍比 CN 小（正規化體積 0.28 vs 0.36）。
• ADNI 的記憶障礙定義
  • Clinical Dementia Rating（CDR）記憶項 ≥ 0.5，加上 Logical Memory II 低於依教育程度訂的切點：教育 16 年以上 < 11 分、8–15 年 ≤ 9 分、0–7 年 ≤ 6 分。

認知測驗

• 整體認知：Clinical Dementia Rating Scale–Sum of Boxes（CDR-SB）、Mini-Mental State Examination（MMSE）、Alzheimer’s Disease Assessment Scale–Cognitive Subscale（ADAS-Cog）。
• 記憶：Wechsler Memory Scale Logical Memory II（延遲回憶）、Rey Auditory Verbal Learning Test（RAVLT）延遲回憶。
• 語言：Category Fluency Test。
• 注意力與執行功能：Trail Making Test Part A（TMT-A）、Part B（TMT-B）。
• 視知覺：Clock Drawing Test。
• 每年門診評估一次。ADAS-Cog、CDR-SB、TMT 分數越高越差，其他測驗分數越高越好。

影像

• MRI
  • 3T 掃描，篩選時做一次，之後每 1–2 年一次。
  • 海馬體積用高解析 T2 影像，以 Automated Segmentation of Hippocampal Subfields（ASHS）分區，品質評分 2 分以上才納入。
  • 左右海馬體積各除以顱內容積再乘 100，加總成正規化總海馬體積。
• PET
  • Aβ PET 用 florbetapir 或 florbetaben，依已驗證的閾值判定陽性。
  • Tau PET 用 flortaucipir，顳葉 meta-ROI 的 SUVR ≥ 1.34 判為陽性。

統計分析

• 主分析
  • 線性混合效應模型，以 CN 為參照組，估計各組基線分數與每年變化的差異。
  • 共變項：性別、年齡、種族（白人 vs 非白人）、教育年數。
  • 多重比較用 Holm-Bonferroni 校正。
• 三個敏感度分析
  • 海馬萎縮改用三分位定義，看切點的影響。
  • 只納入基線為 MCI 的人，看疾病嚴重度不同的影響。
  • 加入正規化、取對數的白質高訊號（white matter hyperintensity, WMH）體積當共變項，看腦血管病理的影響。

結果

參與者特徵：probable LATE 年紀最大、男性多、海馬最小

• probable LATE 組有 3 人在做 PET 時被判為 CN，因為之前的訪視曾診斷 MCI、海馬體積低，加上可用人數有限，仍然納入。
• AD 組有超過 20% 只追蹤 1 年。

整體認知：probable LATE 退化快於 CN、慢於 AD，MMSE 測不出差別

這一段以 CN 為對照，比較兩個疾病組的基線分數與每年多退多少（Table 3）。

P 值為 Holm-Bonferroni 校正後。

• ADAS-Cog 與 CDR-SB
  • 兩個疾病組的基線都比 CN 差，退化也比 CN 快，AD 的差距最大。
• MMSE
  • AD 的基線較低、每年多掉 1.48 分。
  • probable LATE 的基線與每年變化，和 CN 都沒有顯著差別。

兩個疾病組直接相比，差別主要在 ADAS-Cog 與 MMSE

這一段是次要分析，直接比較 AD 和 probable LATE。

• ADAS-Cog：基線沒有顯著差別（估計值 3.15，P = 0.12），但 AD 每年比 probable LATE 多退 1.26 分（P < 0.01）。
• MMSE：AD 的基線較低、下降也較快（皆 P < 0.01）。
• CDR-SB：基線與每年變化都沒有顯著差別。

各認知領域：記憶與執行功能有退化，語言與視知覺沒有

這一段以 CN 為參照，看各單項測驗的每年變化（Table 4，Holm-Bonferroni 校正後）。

• 基線
  • 兩個疾病組的基線都比 CN 差，AD 最差。
  • probable LATE 在 Category Fluency、TMT-A、Clock Drawing 的基線差異，校正後沒有達到顯著（P = 0.11、0.08、0.06）。
• 記憶
  • Logical Memory II：兩組都比 CN 退化快。
  • RAVLT 延遲回憶：兩組都和 CN 沒有差別；改用 percent forgetting 重算，結果相同（AD P = 0.37、probable LATE P = 0.25）。
• 注意力與執行功能
  • TMT-B：兩組都比 CN 退化快。
  • TMT-A：只有 AD 退化較快。
• 語言與視知覺
  • Category Fluency、Clock Drawing 兩組都沒有顯著退化。
  • 作者指出，即使不顯著，各項測驗的退化幅度都是 AD 大於 probable LATE。

三個敏感度分析，結果大致不變

• 海馬改用三分位
  • 樣本從 108 人增加到 165 人。
  • 兩個疾病組在 CDR-SB、ADAS-Cog 的退化仍顯著，probable LATE 的 MMSE 仍不顯著。
• 只看基線為 MCI 的人（CN 41、probable LATE 28、AD 20 人）
  • 兩組的基線差異仍顯著，MMSE 與 ADAS-Cog 的每年退化仍比 CN 快。
  • 唯一的改變是 probable LATE 的 CDR-SB 每年變化，校正後 P 值從 0.03 變成 0.06。
• 加入 WMH 當共變項（CN 41、probable LATE 30、AD 27 人）
  • ADAS-Cog 與 CDR-SB 的基線差異與每年變化仍然顯著，作者認為腦血管病理不足以解釋這些結果。

討論

probable LATE 的病程介於正常老化與 AD 之間，和病理研究的結果一致

• 過去比較病理確診 LATE-NC 與 AD 神經病理變化（ADNC）的研究發現，LATE-NC 的退化比 ADNC 慢、比正常老化快，基線的整體認知也比沒有神經退化的人略差。
• 作者認為，這篇在活人身上、用生物標記定義的 probable LATE 看到同樣的模式，支持這個病程的有效性。
• 作者的結論是，probable LATE 是有別於正常老化與 AD 的臨床症候群，未來的臨床試驗可以考慮以這群人為目標。

MMSE 分不出 probable LATE 和 CN

• 文獻已指出 MMSE 區分 MCI 與正常人的能力有限。
• 這篇的 probable LATE 大多是 MCI，每年退化又比 AD 慢，作者認為這解釋了 MMSE 測不出差別。

兩種記憶測驗的結果不一致

• probable LATE 在 Logical Memory II 退化較快，RAVLT 延遲回憶卻不顯著，雖然兩組在 RAVLT 的基線都比 CN 低。
• 作者提出的可能原因：
  • RAVLT 延遲回憶在基線就有地板效應，分數沒有空間再往下掉。
  • 回憶的形式不同，一個是字詞清單，一個是故事。
  • 樣本小，AD 組退出較多。

probable LATE 留在研究較久，可能反映較慢的退化與較長的存活

• AD 組超過 20% 只追蹤 1 年，作者認為這可以解釋為什麼 AD 在 RAVLT、Category Fluency、Clock Drawing 都看不到退化。
• probable LATE 在研究中留得較久，加上過去的證據，作者推測 LATE 可能退化較慢、存活較長，但也承認存活者偏差可能有部分影響。

生物標記可以讓 LATE 更早被辨認

• LATE 一般和高齡連在一起，但作者提到，臨床上常遇到較年輕、以失憶表現、MRI 海馬萎縮、Aβ 陰性，符合 probable LATE 準則的病人。
• 作者認為，用生物標記支持的準則，有機會在病程較早期就辨認出 LATE。

作者認為的研究優勢

• 所有人都做了通過品質管制的 Aβ 與 tau PET。Aβ PET 在有認知障礙的人身上排除 AD 的可靠度高。
• tau PET 陰性可以排除原發性年齡相關 tau 病變（primary age-related tauopathy, PART）。
• CN 與 AD 組都只取海馬最大的四分位，用來排除 HS、LATE 等共病理；ADNI 的臨床評估也排除了帕金森病、中風等其他造成認知障礙的原因。

研究限制

• COVID-19 期間的評估：部分認知測驗在疫情期間用修改過的程序進行，可能影響測量一致性。
• 無法區分海馬硬化：ADNI 的神經學檢查排除了中風、帕金森病、路易體病，但分不出 HS；雖然排除了癲癇病人，部分 probable LATE 仍可能合併 HS。
• tau PET 的敏感度：tau PET 可能測不到低程度的 tau 病理，沒有病理確認就無法排除共病理，所以只能稱 probable。
• 族群代表性：ADNI 以白人、高教育者為主，也因安全理由排除部分健康狀況較差的人，結果不一定能外推到一般社區族群。
• 循環定義：海馬體積同時用來分組又是組間比較的特徵，組間比較並不獨立，海馬體積的差異要保守解讀。
• 沒有臨床用的內側顳葉萎縮評分：改用海馬體積四分位；作者建議未來用不依賴海馬體積的生物標記分類來驗證。
• 只用 PET 定義 A 與 T：作者優先用 PET 追求病理特異性，CSF 指標可能反映上游變化而增加異質性；未來可用 p-tau217、MTBR-tau 等新的體液標記。
• 樣本小：組間性別比例的差異可能和樣本小有關。

重點問答

1. probable LATE 和 AD 在各項認知評估上，差異落在哪些測驗？

和 CN 相比，兩組在 ADAS-Cog、CDR-SB、Logical Memory II、TMT-B 都退化得比較快。TMT-A 和 MMSE 只有 AD 退化較快，MMSE 每年比 CN 多掉 1.48 分。RAVLT 延遲回憶、Category Fluency、Clock Drawing 兩組都沒有顯著退化。兩組直接相比，AD 的 ADAS-Cog 每年多退 1.26 分，MMSE 基線較低、下降也較快（皆 P < 0.01），CDR-SB 的基線和斜率則沒有差別。

2. 在沒有 TDP-43 生物標記的情況下，「probable LATE」這個臨床標籤底下可能混著哪些病理？

作者以 Aβ 與 tau PET 都陰性、海馬體積落在最低四分位、以失憶表現來定義 probable LATE。作者承認 Wolk 準則無法區分海馬硬化，部分人可能合併 HS，研究中也沒有 α-synuclein 標記。沒有病理確認，所以只能稱為 probable；作者認為要再往下區分，需要 TDP-43 生物標記。

3. 平均退化速度很慢的族群，未來的治療試驗要怎麼設計才看得出療效？

作者在討論中提到，這些結果可以作為試驗設計的參考，未來試驗可以把這群人當成目標族群。數據上，probable LATE 的 CDR-SB 每年只比 CN 多 0.24 分，MMSE 則和 CN 沒有差別。只看基線為 MCI 的敏感度分析時，CDR-SB 斜率差異的校正後 P 值由 0.03 變成 0.06。作者認為，要確認收進來的人真的是 LATE，還需要 TDP-43 生物標記。

4. 類澱粉檢查陰性的失憶病人，在抗類澱粉藥物時代該被放在哪個位置？

在 ADNI 這批 Aβ 與 tau 結果一致的人當中，有認知障礙的 A−T− 有 137 人，比 A+T+ 的 120 人還多，所以這不是少數的特例。依這篇的資料，臨床上可以這樣處理：失憶為主、類澱粉陰性、MRI 海馬明顯萎縮的病人，依 Wolk 準則評估 probable LATE，不要只寫成「非 AD」就結案。跟家屬說明時，可以說整體退化比 AD 慢，但仍比同齡正常人快，需要定期追蹤。追蹤時用 CDR-SB、ADAS-Cog 或延遲回憶測驗，不要只看 MMSE。

個人想法

• 「probable LATE 比 AD 退得慢」這個結論，要先看 AD 組是怎麼挑出來的。 為了排除合併 LATE 或海馬硬化，作者只取 A+T+ 裡海馬體積最大的四分位當 AD 組，正規化海馬體積 0.28，CN 是 0.36、probable LATE 是 0.22。作者自己也承認，這樣可能偏向內側顳葉侵犯較輕的 AD。也就是說，拿來比較的是挑過的一群 AD，不是門診常見的 AD，門診的 AD 病人多半也合併不同程度的海馬萎縮，所以這研究中兩組的差距不一定能代表一般的 AD 病人。

• 海馬萎縮的程度和認知障礙的嚴重度，在 probable LATE 身上對不太起來。 這組的海馬是三組中最小的，基線 CDR-SB 卻和 AD 差不多（1.47 對 1.54），MMSE 還比 AD 高（28.29 對 27.18），之後退化也比較慢。所以 MRI 報告寫「海馬明顯萎縮」時，不宜直接當成認知會很快惡化。尤其是高齡、類澱粉陰性的病人，萎縮可能來自 TDP-43 或海馬硬化，進展速度和 AD 不一樣。要估病程，得看病理是什麼，不能只看萎縮的程度。

• probable LATE 是排除出來的診斷，底下可能混著 PART 和海馬硬化。 作者寫 tau PET 陰性可以排除 PART，但用的是顳葉 meta-ROI SUVR ≥ 1.34，這個區域涵蓋的範圍比 PART 常見的內嗅皮質、海馬大，只在內側顳葉的早期 tau 不一定會超過切點。性別比例也是一個線索：這組女性只占 31%，但 ROS-MAP 的解剖研究中，LATE-NC 在女性約 55.3%、男性約 49.7%，並沒有男性較多的現象。作者把性別比例歸於樣本小，但也可能代表臨床定義挑進了其他病理。在 TDP-43 生物標記出來之前，probable LATE 比較適合理解成「類澱粉陰性、海馬萎縮的失憶症候群」，LATE 是其中最可能的一種。

• 兩種記憶測驗的表現不一致。 ADNI 判定 MCI 的條件之一，就是 Logical Memory II 低於依教育程度訂的切點。probable LATE 組的人本來就因為這項分數低才被分進 MCI，之後這項又是記憶領域唯一顯著退化的測驗。另一個延遲回憶測驗 RAVLT 就沒有顯著退化。Logical Memory II 比 RAVLT 更偏生活中的情節記憶，RAVLT 還有看多次記憶後的曲線，測出的包括學習和記憶。LATE 是否在這兩種記憶的退化速度上有差別，還要有其它研究證實。

臨床速查表

一句話：probable LATE 的認知退化比正常老化快、比這群 AD 慢，MMSE 看不出來，追蹤要換工具。

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